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藥物制劑的穩(wěn)定性 了解制劑中化學(xué)降解的途徑掌握影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法理解藥物穩(wěn)定性試驗方法 定義 藥物制劑穩(wěn)定性 stability 是指藥物制劑從制備到使用保持穩(wěn)定以及療效和體內(nèi)安全性的能力 包括物理 化學(xué)和生物學(xué)穩(wěn)定性 影響因素 環(huán)境因素處方因素 第一節(jié)概述 第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ) 反應(yīng)級數(shù) 反應(yīng)物濃度vs反應(yīng)速率 包括 零級 一級 偽一級及二級 分?jǐn)?shù)級反應(yīng) 多數(shù)藥物及其制劑可按零級 一級 偽一級反應(yīng)處理 藥物的降解速度與濃度的關(guān)系 零級反應(yīng) 一級反應(yīng) 半衰期 t1 2 C C0 k0t lgC kt 2 303 lgCo或C Coe kt 十分之一衰期即有效期 t0 9 二級反應(yīng) 反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的乘積成正比 偽一級反應(yīng) 一種反應(yīng)物的濃度大大超過另一種反應(yīng)物 或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下 反應(yīng)表現(xiàn)出一級反應(yīng)的特征 如酯的水解 在酸或堿的催化下 可用偽一級反應(yīng)處理 溫度對反應(yīng)速率的影響與藥物穩(wěn)定性預(yù)測阿侖尼烏斯 Arrhenius 方程 大多數(shù)反應(yīng)溫度對反應(yīng)速率的影響比濃度更為顯著 溫度升高時 絕大多數(shù)化學(xué)反應(yīng)速率增大 Arrhenius根據(jù)大量的實驗數(shù)據(jù) 提出了速率常數(shù)與溫度之間的關(guān)系式 即著名的Arrhenius經(jīng)驗公式 11 5 式中 A 頻率因子 E 為活化能 R 為氣體常數(shù) 上式取對數(shù)形式為lgk lgA或lg 11 6 藥物穩(wěn)定性預(yù)測藥物穩(wěn)定性預(yù)測有多種方法 但基本的方法仍是經(jīng)典恒溫法 根據(jù)Arrhenius方程以lgk對1 T作圖得一直線 此圖稱Arrhenius圖 直線斜率 E 2 303R 由此可計算出活化能E若將直線外推至室溫 就可求出室溫時的速度常數(shù) k25 由k25可求出分解10 所需的時間 即t0 9 或室溫貯藏若干時間以后殘余的藥物的濃度 第三節(jié)制劑中藥物化學(xué)降解途徑 一 水解 一 酯類藥物的水解含有酯鍵藥物的水溶液 在H 或OH 或廣義酸堿的催化下 水解反應(yīng)加速 鹽酸普魯卡因 對氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇 無明顯的麻醉作用 水解后溶液的pH值 二 酰胺類藥物的水解酰胺類藥物水解以后生成酸與胺 氯霉素在水中發(fā)生酰胺水解 氨基物與二氯乙酸青霉素類 頭孢菌素類 巴比妥類 酯類藥物的水解 酯類藥物是典型的具有較大水解性的藥物 一般情況下 其水解速度大于酰胺化合物 從結(jié)構(gòu)上看 酯類中無機酸酯和低級脂肪酸酯更易于水解 有機酯類藥物 RCOOR 的水解速度在結(jié)構(gòu)上取決于基團R和R 的電子效應(yīng) 吸電子基團使C的正電荷增加而加速水解 反之則抑制水解 和空間效應(yīng) OH 1 對硝基苯甲酸乙酯 2 苯甲酸乙酯 3 對甲基苯甲酸乙酯 水解速度 1 2 3 酰胺類藥物的水解 氯霉素 平面結(jié)構(gòu) 在pH7以下主要是酰胺水解 在pH2 7范圍內(nèi) pH對水解速率影響不大 在pH6最穩(wěn)定 當(dāng)pH8使水解速度加快 水溶液對光敏感 青霉素和頭孢菌素類在H OH 的影響下 內(nèi)酰胺環(huán)裂環(huán) 常用凍干粉針 臨用前配制注射液 三 其它藥物的水解如阿糖胞苷 維生素B 地西泮 碘苷等藥物的降解 主要也是水解作用 水解反應(yīng)規(guī)律 1 藥物的水解受酸 堿催化 即受溶液的pH值影響 2 水解反應(yīng)往往引起藥物溶液的pH降低 3 水解反應(yīng)符合一級反應(yīng)規(guī)律 滅菌的溫度與時間 制劑類型 二 氧化 藥物氧化分解常是自動氧化 即在大氣中氧的影響下進行緩慢的氧化過程 藥物氧化后 效價損失 還可能產(chǎn)生顏色或沉淀或不良氣味 嚴(yán)重影響藥品的質(zhì)量 甚至成為廢品 一 酚類藥物如腎上腺素 左旋多巴 嗎啡 去水嗎啡 水楊酸鈉等 二 烯醇類藥物維生素C是這類藥物的代表 分子中含有烯醇基 極易氧化 氧化過程較為復(fù)雜 維生素C 去氫抗壞血酸 2 3 二酮古羅糖酸 草酸 L 丁糖酸 氧化 水解 三 其它類藥物芳胺類如磺胺嘧啶鈉 吡唑酮類如氨基比林 安乃近 噻嗪類如鹽酸氯丙嗪 鹽酸異丙嗪等 易氧化藥物要特別注意光 氧 金屬離子對其的影響 以保證產(chǎn)品質(zhì)量 三 其它反應(yīng) 一 異構(gòu)化光學(xué)異構(gòu)化 opticalisomerization 外化作用 racemization 和差向異構(gòu) epimerization 左旋腎上腺素 外消旋 藥效降低下降50 幾何異構(gòu) geometricisomerization 順式與反式異構(gòu)體 維生素A的活性形式是全反式 all trans 在多種維生素制劑中 維生素A除了氧化外 還可異構(gòu)化 在2 6位形成順式異構(gòu)化 此種異構(gòu)體的活性比全反式低 二 聚合聚合 polymerization 是兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子氨芐青霉素 甲醛 塞替派氨芐青霉素濃溶液 一分子的 內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個分子反應(yīng)形成二聚物 高聚物 誘發(fā)過敏反應(yīng)甲醛 三聚甲醛 三 脫羧普魯卡因水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸也可慢慢脫羧生成苯胺 苯胺在光照下氧化生成有色物質(zhì) 所以注射液會變黃 碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時產(chǎn)生二氧化碳 故溶液及安瓿空間均應(yīng)通以二氧化碳 影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法 一 處方因素1 pH值影響 液體制劑 1 許多酯類 酰胺類藥物的水解易受H 或OH 催化 專屬酸堿催化 其水解速率受pH值影響 藥物經(jīng)水解反應(yīng)的降解速度與pH的關(guān)系如圖所示 V型圖 此圖說明藥物在水解過程中有一個pH值可水解速度降到最低 故這個pH值稱為最穩(wěn)定pH 以pHm表示 pH 速度圖 措施 pH調(diào)節(jié)劑常用鹽酸 氫氧化鈉 2 廣義酸堿催化 常用的緩沖劑如醋酸鹽 磷酸鹽 枸櫞酸鹽 硼酸鹽均為廣義酸堿 緩沖體系中HPO42 對青霉素G鉀鹽有催化作用 措施 3 溶劑的極性影響根據(jù)公式logk logk k ZAZB k 反應(yīng)速度常數(shù) ZAZB 離子或藥物所帶電荷 溶劑介電常數(shù) k 溶劑 趨于 時的反應(yīng)速度常數(shù) k 常數(shù) 給定系統(tǒng) 固定溫度 適用于離子與帶電荷藥物之間的反應(yīng)溶劑對穩(wěn)定性的影響復(fù)雜 不能籠統(tǒng)地采用改變?nèi)軇┙殡姵?shù)或極性的方法去降低藥物的水解速度 措施 4 離子強度影響 催化反應(yīng) 離子強度與藥物降解速度符合公式lgk lgk0 1 02ZAZB 當(dāng)ZAZB 0 中性藥物 時 離子強度 k不變 5 表面活性劑影響加入表面活性劑可使一些容易水解藥物的穩(wěn)定性增強 膠束的屏障作用 但也有可能使穩(wěn)定性降低 6 輔料對藥物穩(wěn)定性的影響機制 表面催化作用 改變液層中的pH值 直接與藥物產(chǎn)生相互作用 1 溫度影響根據(jù)k Ae Ea RT 通常 溫度 反應(yīng)速度 Van tHoff規(guī)則 溫度每升高10 反應(yīng)速度增加2 4倍措施 注意控制生產(chǎn) 貯存環(huán)節(jié)的溫度及有效期 2 光線影響光可以引發(fā)鏈反應(yīng) 氧化反應(yīng) 加速藥物的分解 波長越短 能量越大 措施 生產(chǎn) 包裝 貯存避光 3 空氣中的氧化氧的存在加速氧化反應(yīng)的進行 措施 處方中加抗氧劑 金屬絡(luò)合劑 生產(chǎn)中通惰性氣體 CO2N2 等方法來解決 抗氧劑的使用應(yīng)根據(jù)藥物溶液的pH 抗氧劑適合的pH與溶解性能等選擇 如焦亞硫酸鈉 亞硫酸氫鈉適用于弱酸性溶液 而亞硫酸鈉適用于弱堿性溶液等 二 外界環(huán)境因素 4 金屬離子的影響金屬離子可催化氧化反應(yīng) 如VC的氧化 措施 a選用純度較高的原輔料 在操作過程盡量避免使用金屬器具 b加入鰲合劑如依地酸鹽 枸櫞酸鹽 酒石酸 磷酸 二巰乙基甘氨酸 5 濕度和水分的影響對固體藥物制劑的影響大6 包裝材料的影響要求包裝材料能排除外界因素的干擾 又不與藥物制劑相互作用 A玻璃 穩(wěn)定 不易與藥物作用 不透氣 但釋放堿性物質(zhì) 脫落不溶性玻璃碎片 棕色玻璃瓶能阻擋波長小于470nm的光線 適合對光不穩(wěn)定的藥物的包裝 B塑料 透氣 透濕 吸著性C橡膠 可吸附溶液中的主藥與抑菌劑 輔加劑 防老劑 硫化劑 填充劑 可被藥液浸出 污染藥液 藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法 1 改進劑型與生產(chǎn)工藝1 制成固體劑型 2 制成微囊或包合物 3 采用直接壓片或包衣工藝 2 制成難溶性的鹽容易發(fā)生水解的藥物制成難溶性鹽可增加其穩(wěn)定性 如青霉素G鉀鹽制成溶解更小的普魯卡因青霉素G 穩(wěn)定性顯著增加 固體制劑化學(xué)穩(wěn)定性特點 1 固體藥物與固體劑型的一般特點 系統(tǒng)不均勻性 多相系統(tǒng) 2 藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系 不同晶型 不同的理化性質(zhì) 如利福平 氨芐青霉素鈉 維生素B1等 注意制劑工藝對晶型的影響 3 固體藥物之間的相互作用4 固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象 藥物分解至一定程度就再不分解 達到平衡濃度 穩(wěn)定性研究的設(shè)計要點 結(jié)合原料藥的理化性質(zhì) 劑型特點和具體的處方工藝條件進行1 樣品的批次和規(guī)模影響因素考察采用一批樣品進行加速試驗和長期試驗采用三批樣品進行批量應(yīng)達到中試規(guī)模要求 固體口服制劑如片劑 膠囊應(yīng)為10000個制劑單位 靜脈輸液至少應(yīng)為穩(wěn)定性試驗所需總量的10倍 特殊品種 特殊劑型所需數(shù)量 視具體情況而定 穩(wěn)定性研究的設(shè)計要點 2 包裝及放置條件要求在一定的溫度 濕度 光照條件下進行 這些條件要充分考慮到貯存 運輸 使用過程中可能遇到的環(huán)境因素一般在影響因素考察結(jié)果的基礎(chǔ)上選擇合適包裝 最好與擬上市包裝一致 3 考察時間點一般需要設(shè)置多個時間點考察樣品質(zhì)量的變化情況長期試驗總體考察時間應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期 穩(wěn)定性研究的設(shè)計要點 4 考察項目具體考察項目參考 中國藥典 現(xiàn)行版本的有關(guān)規(guī)定 一般來講 穩(wěn)定性研究中如樣品發(fā)生 顯著變化 則應(yīng)改變條件再進行考察 穩(wěn)定性試驗的基本要求 1 穩(wěn)定性試驗應(yīng)包括影響因素試驗 加速試驗和長期試驗 留樣考查 影響因素試驗用一批供試品進行 加速試驗和長期試驗要求用三批供試品進行 2 供試品的處方 生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致 3 供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項基礎(chǔ)研究及臨床驗證的供試品一致 4 加速試驗和長期試驗所用供試品的容器與包裝材料應(yīng)與上市產(chǎn)品包裝一致 5 要采用專屬性強 準(zhǔn)確 精密 靈敏的分析方法與分解產(chǎn)物檢查方法 一 影響因素實驗 一 影響因素試驗 強化試驗 stresstesting 1 高溫實驗 60 10天 5 10天取樣 如不穩(wěn)定則40 10天 2 高濕實驗 25 RH 90 5 10天 5 10天取樣 不穩(wěn)定則RH 75 5 10天 3 強光照射試驗 照度4500 500lx 10天 二 加速試驗 加速試驗 acceleratedtesting 目的是預(yù)測藥物穩(wěn)定性 為新藥申報臨床研究與申報生產(chǎn)提供必要的依據(jù) 供試品三批 按市售包裝 在溫度 40 2 RH 75 5 條件下放置6個月 每一個月取樣一次 三個月資料用于申報臨床 六個月資料用于申報生產(chǎn) 乳劑 混懸劑 軟膏劑 眼膏劑 栓劑 氣霧劑 炮騰片及泡騰顆粒在溫度 30 2 RH 60 5 條件下放置6個月 包裝在半透性容器的藥物制劑RH 20 2 光加速試驗 供試品三批 裝入透明容器內(nèi) 照度4500 500lx 10天 溫度敏感藥物 可在溫度 25 2 RH 60 5 條件下放置6個月 三 長期試驗 長期試驗 long termtesting 目的 為制定藥物有效期提供依據(jù) 供試品三批 按市售包裝 在溫度 25 2 RH 60 10 條件下放置12個月 分別于0 3 6 9 12個月取樣 6個月資料用于申報臨床 12個月資料用于申報生產(chǎn) 然后分別于18 24 36個月取樣 用于確定有效期 溫度敏感制劑在溫度 6 2 條件下12個月 四 穩(wěn)定性重點考察項目 穩(wěn)定性重點考察項目 穩(wěn)定性重點考察項目 穩(wěn)定性重點考察項目 穩(wěn)定性重點考察項目 藥物制劑的物理穩(wěn)定性 主要表現(xiàn)在 1 外觀性狀 色澤 外觀 2 均勻性 乳劑 混懸劑 3 有效性 生物利用度應(yīng)保持不變 不同劑型物理穩(wěn)定性表現(xiàn)形式不同 注射劑的澄明度 片劑的崩解和溶出 軟膏劑的稠度 混懸劑的再分散性 乳劑的均勻性 栓劑的軟化等 藥物制劑的微生物穩(wěn)定性 以水為溶劑的液體制劑容易被微生物污染 微生物污染常表現(xiàn)為 1 外觀性狀 變色 溶液渾濁 異味 黏度和均勻性2 產(chǎn)生毒性和熱原3 主輔料的酶催化反應(yīng)4 生成一些致敏物質(zhì) 如脂多糖 蛋白質(zhì)5 有效成分失效 答案 C C0e Kt 降解半衰期t1 2 0 693 0 0096 72 7 天 第40天的含量C40 C0e Kt 800e 0 0096 40 545 IU ml 有效期t0 9 0 1054 0 0096 11 天 第十三章藥物制劑的穩(wěn)定性 經(jīng)典恒溫法 理論依據(jù) Arrhenius方程K Ae E RT 其對數(shù)形式為 化學(xué)動力學(xué)有關(guān)公式 經(jīng)典恒溫法 試驗方法試樣分別在各種不同溫度下加熱 通常不能少于4個 定時取樣測定含量或濃度 依據(jù)同溫度下含量與時間的關(guān)系確定反應(yīng)級數(shù) 求出各溫度時的反應(yīng)速度常數(shù)K 將lgK對1 T作圖為一直線 斜率為 E 2 303R 據(jù)此求出活化能E 進而可求K25 最后求出藥物降解10 所需要的時間 t0 9 即藥物制劑的有效期 例 某800IU ml抗生素溶液 25 放置一個月其含量變?yōu)?00IU ml 若此抗生素的降解服從一級反應(yīng)問 降解半衰期為多少 第40天的含量變?yōu)槎嗌?求此溶液的有效期