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. ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R世界華人消化雜志2008年2月28日;16(4): 343-349 述評 EDITORIAL 高脂血癥性急性胰腺炎的發(fā)病機制及診療進展 孫誠誼, 潘耀振 孫誠誼, 潘耀振,貴陽醫(yī)學院附屬醫(yī)院肝膽外科 貴州省貴陽市 550001 孫誠誼, 教授, 主要從事肝膽胰脾基礎(chǔ)與臨床. 作者貢獻分布:此課題由孫誠誼設(shè)計, 并由孫誠誼, 潘耀振共同收集資料及數(shù)據(jù)分析, 本論文寫作由孫誠誼, 潘耀振完成. 通訊作者:孫誠誼, 550001, 貴州省貴陽市貴醫(yī)街28號, 貴陽醫(yī)學院附屬醫(yī)院肝膽外科. chengyisun@medmail.com.cn 電話: 0851-6773083 收稿日期: 2007-05-14 修回日期: 2008-01-05 Advances in pathogenesis of hyperlipidemic acute pancreatitis and its diagnosis and treatment Cheng-Yi Sun, Yao-Zhen Pan Cheng-Yi Sun, Yao-Zhen Pan,Department of Hepatobiliary Surgery, Affiliated Hospital of Guiyang Medical College, Guiyang 550001, Guizhou Province, China Correspondence to:Cheng-Yi Sun, Department of Hepatobiliary Surgery, Affiliated Hospital of Guiyang Medical College, 28 Guiyi Street, Guiyang 550001, Guizhou Province, China. chengyisun@medmail.com.cn Received:2007-05-14Revised:2008-01-05 Abstract Hyperlipidemia is one of the causes for acute pancreatitis. Hyperlipidemic acute pancreatitis often occurs in patients with type Ⅰ, Ⅴ or Ⅳ hyperlipidemia. It results from chemical irritation to the pancreas and disturbance of pancreatic microcirculation due to the toxicity of free fatty acids released from massive triglycerides. When the serum triglyceride level is elevated, the incidence of complications may increase accordingly. However, serum amylase levels may be normal in serum of some patients or lightly e1evated. The diagnosis of hyperlipidemic acute pancreatitis is mainly based on the clinical manifestations of acute pancreatitis and the serum triglyceride level. Therefore, hyperlipidemic acute pancreatitis patients are treated mainly by reducing their serum triglyceride level. Key Words:Acute pancreatitis; Hyperlipidemia; Triglyceride; Diagnosis; Treatment Sun CY, Pan YZ. Advances in pathogenesis of hyperlipidemic acute pancreatitis and its diagnosis and treatment. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2008; 16(4): 343-349 摘要 高脂血癥(HL)是急性胰腺炎(AP)的病因之一. 高脂血癥性急性胰腺炎通常見于Ⅰ型、Ⅴ型或Ⅳ型HL患者. 而其發(fā)病機制主要是由于高水平甘油三酯(TG)分解的游離脂肪酸(FFA)對胰腺本身的毒性作用及其引起的胰腺微循環(huán)障礙, 并且隨著血液中TG水平的升高, HL性AP的并發(fā)癥發(fā)生率也會升高. 但部分HL性AP患者的血、尿淀粉酶水平可正?；蛏栽龈? 目前, HL性AP的診斷主要依靠AP的臨床表現(xiàn)以及血液中TG水平, 治療上通常以降低血液中TG水平為主.　 關(guān)鍵詞:急性胰腺炎; 高脂血癥; 甘油三酯; 診斷; 治療 孫誠誼, 潘耀振. 高脂血癥性急性胰腺炎的發(fā)病機制及診療進展.?世界華人消化雜志 2008; 16(4): 343-349 http://www.wjgnet.com/1009-3079/16/343.asp 0 引言 自從Klaskin(1952年)報告1例原發(fā)性高脂血癥(hyperlipidaemia, HL)導致胰腺炎反復發(fā)作以后, 高脂血癥與胰腺炎的相關(guān)性引起了人們的重視. 此后的臨床資料也證明高脂血癥是急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)的危險因素之一, 他是繼膽源性, 酒精性之后AP的常見病因, 急性胰腺炎與高脂血癥的并存率約為12%-38%, 且常常在病程中導致或者加重[1-2]. 過去在我國AP的發(fā)病原因中, 以膽道疾病為主, 占50%以上. 但是近年來隨著生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變, 高脂血癥與AP的關(guān)系越來越引起人們的關(guān)注. 國外大樣本資料表明, 高脂血癥性AP占AP病例1.3%-3.8%[3]. 我國臺灣地區(qū)的多中心臨床流行病學研究認為, 急性胰腺炎發(fā)病率升高, 且其中HL占急性胰腺炎全部病因的12.3%[4]. 雖然國內(nèi)外學者從基礎(chǔ)到臨床開展大量研究, 并且取得了令人矚目的成績. 但是, 目前高脂血癥誘發(fā)和加重急性胰腺炎的確切發(fā)病機制尚不清楚. 因此, 對于高脂血癥性急性胰腺炎的及時診斷和合理治療, 醫(yī)務(wù)工作者仍面臨著巨大的挑戰(zhàn). 如何在現(xiàn)有條件下提高高脂血癥性急性胰腺炎的早期診斷率, 加強合理的綜合治療, 改善預(yù)后, 需要我們高度重視并進一步努力 . 1 高脂血癥 高脂血癥通常是指血漿總膽固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)含量的增高. 血中TG主要以乳糜微粒(CM)和極低密度脂蛋白(VLDL)形式存在. 血漿TG有內(nèi)、外源性兩條生成途徑, 正常情況下外源性途徑是TG的主要來源. 即食物中的TG在胃腸道水解、吸收, 形成富含TG的乳糜微粒(CM), 經(jīng)過淋巴管進入靜脈系統(tǒng). 內(nèi)源性TG來自肝臟合成分泌的VLDL. 乳糜微粒、VLDL與載脂蛋白C-Ⅱ結(jié)合后在脂蛋白脂酶(LPL)的參與下進行脂質(zhì)代謝. 乳糜微粒通常在餐后1-3 h出現(xiàn), 8 h后被清除, 當血漿TG水平達到1000 mg/dL時則可持續(xù)存在. HL分為5型. Ⅰ型和Ⅴ型的特點是顯著的高TG血癥, Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型表現(xiàn)為單純的高TC血癥或同時合并輕、中度高TG血癥. 臨床報道Ⅰ型、Ⅳ和Ⅴ型HL發(fā)生AP最為多見[5]. 原發(fā)性HL常見于家族性LPL缺乏[6]和家族性apo-CII缺乏[7]. 繼發(fā)性HL主要原因為酗酒、糖尿病、肥胖、血吞噬綜合征、高脂飲食、服用三苯氧胺、利尿劑等藥物[8-11]及妊娠[12]. 2 高脂血癥與急性胰腺炎 大量動物實驗、臨床研究表明高脂血癥是急性胰腺炎的病因之一[13], 但同時高脂血癥也是急性胰腺炎代謝異常的表現(xiàn). 急性胰腺炎可引起一過性TG升高, Chikamuneet al[14]在實驗性誘導犬胰腺炎后檢測到血TG水平升高. 分析其原因: (1)胰腺炎時, 全身應(yīng)激, 血清兒茶酚胺、胰高血糖素、生長激素等脂解激素水平升高, 這些激素作用于脂肪細胞的激素敏感性脂酶, 使脂肪組織的TG分解. (2)應(yīng)激時胰島素分泌相對減少或出現(xiàn)胰島素抵抗, 脂蛋白脂酶LPL活性依賴于胰島素, 因而LPL的活性下降, 引起高TG, 同時卵磷脂酰基轉(zhuǎn)移酶活性也下降, 對HDL表面的膽固醇不能酯化進入HDL核心, 使HDL水平下降. Hofbauceet al研究發(fā)現(xiàn)靜脈注入去污劑Tritum WR1339導致內(nèi)源性高TG血癥, 能使蛙皮素誘導的鼠胰腺炎病理損害加重. 近十幾年來, 在我國由于飲食結(jié)構(gòu)的改變和對高脂血癥認識的加強, 高脂血癥性(主要是高甘油三酯)胰腺炎已經(jīng)成為AP的常見原因之一[15]. 據(jù)統(tǒng)計資料顯示, 臨床上以甘油三酯升高為主的Ⅰ, Ⅳ, Ⅴ型高脂血癥引起的急性胰腺炎最為常見. 國外報道胰腺炎發(fā)生率在Ⅰ型高脂血癥為30%, Ⅳ型為15%, Ⅴ型為27%-41%, 血清TG水平>26 mmol/L是AP發(fā)生的明確的危險因素, 此類胰腺炎稱之為“高脂血癥性胰腺炎”或“高三酰甘油血癥性胰腺炎”[16-18]. 而且, 隨著血漿甘油三酯水平的升高, 發(fā)生AP的危險性也迅速上升. 動物實驗顯示, 研究者從犬離體胰腺的腸系膜上動脈和門靜脈注入甘油三酯、游離脂肪酸(FFA), 發(fā)現(xiàn)其胰腺的水腫、出血加重, 血淀粉酶也明顯升高, 支持高脂血癥引起AP和FFA對胰腺的損傷作用. Kimuraet al[19]分別采用蛙皮素、牛磺膽酸鈉以及結(jié)扎胰管的方法建立大鼠的AP模型, 然后將病變的胰腺制成灌注模型, 用TG離體灌注, 發(fā)現(xiàn)血淀粉酶、脂肪酶明顯增高, 說明甘油三酯可以加重不同病因誘發(fā)的AP. Mossneret al[20]在同樣的大鼠胰腺腺泡細胞培養(yǎng)液中加入脂肪酸, 胰腺腺泡細胞的損傷程度與脂肪酸作用的時間和濃度呈正比. 臨床報道中Ⅰ型和Ⅴ型HL發(fā)生AP最為多見, 也有少數(shù)Ⅳ型患者發(fā)生AP. 因此, AP的發(fā)生與高TG的關(guān)系更為密切. Cameronet al[21]研究發(fā)現(xiàn), 當血TG值>3.4-4.5 mmol/L, 且空腹血清呈乳狀, 可能誘發(fā)AP. Hofbaueret al[22]指出, 血TG值>10-20 mmol/L是AP發(fā)生的危險因素. Bergeret al[23]則認為, 血TG值>11.3 mmol/L就可以引起AP. 3 高脂血癥性急性胰腺炎的可能機制 目前普遍認為, 高脂血癥能導致AP發(fā)生, 其機制目前還不是很清楚. 經(jīng)過國內(nèi)外許多學者的研究, 目前比較公認的高甘油三酯血癥導致胰腺炎的機制如下. 3.1 TG分解產(chǎn)物對腺泡細胞的直接損傷在正常情況下, FFA與白蛋白結(jié)合, 這種結(jié)合物對細胞沒有毒性. 如FFA產(chǎn)生過多, 超出白蛋白的結(jié)合能力, 胰腺內(nèi)高濃度聚集的FFA就會產(chǎn)生組織毒性, 損傷胰腺腺泡細胞和小血管, 導致AP發(fā)生. FFA對胰腺腺泡細胞損傷的機制可能存在3種情況[24]: FFA增多誘發(fā)酸中毒, 激活胰蛋白酶原, 導致腺泡細胞自身消化; 高濃度FFA可引起胰腺毛細血管內(nèi)皮損傷, 導致胰腺微循環(huán)障礙; FFA通過細胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)對細胞膜有毒性作用, 損傷胰腺腺泡細胞. 3.2 胰蛋白酶原激活加速生理狀況下, 胰蛋白酶原及溶酶體水解酶均由腺泡細胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成, 被輸送至高爾基復合體, 溶酶體水解酶再被輸送至溶酶體, 而胰蛋白酶原則被輸送至濃縮泡進行濃縮, 最后濃縮的酶原與腔漿膜融合, 借助胞吐作用, 將酶原釋放至胰導管內(nèi), 胰腺炎一旦發(fā)生, 由于某種尚不清楚的機制, 酶原向?qū)Ч芄芮会尫攀茏? 酶原與溶酶體水解酶形成大空泡, 酶原被水解酶激活, 引起腺細胞自身消化, 促使胰腺病理進一步進展[25-26]. 高TG血癥時, 胰腺組織TG分解產(chǎn)物FFA增多, 腺泡細胞內(nèi)pH下降, 在酸性環(huán)境, 溶酶體水解酶組織蛋白酶B活性增強, 胰蛋白酶原激活加速, 腺泡細胞自身消化及胰腺炎的病理損害加重. 3.3 胰腺微循環(huán)障礙近年來, 胰腺微循環(huán)障礙在AP的發(fā)病及病程進展中的作用已成共識. (1)從解剖學角度分析: 胰腺小葉內(nèi)中央動脈是唯一一支供應(yīng)胰腺腺葉的動脈, 缺乏交通支, 一旦供血動脈因各種因素導致循環(huán)障礙, 就可誘發(fā)相應(yīng)部位的AP發(fā)生. 當血清TG>2.15 mmol/L時, 患者的血液黏滯度就增高, 高TG時, Ⅶ因子活性、血液和血漿黏滯度均上升, 并使纖溶酶原激活抑制物(PAI21)活性增高干擾纖溶, 易于形成血栓. (2)國外有報道將動物模型進行胰腺缺血再灌注后觀察其血清淀粉酶與胰腺組織學改變, 發(fā)現(xiàn)試驗組毛細血管與小血管內(nèi)黏附的血小板數(shù)量顯著增加, 毛細血管的血小板流動速率顯著下降[27]: 再灌注后胰腺組織顯著水腫, 發(fā)生炎癥反應(yīng): 毛細血管通透性的增加和內(nèi)皮損傷是急性胰腺炎早期重要的病理現(xiàn)象, 血清TC、TG增高能誘發(fā)動脈粥樣硬化, 使內(nèi)皮細胞損傷, 從而使內(nèi)皮合成與分泌前列環(huán)素(PGI2)減少. 高脂血癥時可激活血小板, 同時產(chǎn)生一種強烈的縮血管物質(zhì)-血栓素A2(TXA2), 繼而導致胰腺血液循環(huán)障礙. (3)長期HTG血癥及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)可致動脈粥樣硬化以及TG血癥中大分子的乳糜微栓作用于毛細血管, 使原已狹窄的血管發(fā)生栓塞, 從而使胰腺缺血、壞死. 近年來有研究指出, 高脂飲食可以導致細胞膜和細胞器膜脂肪酸含量及其構(gòu)成的比例發(fā)生變化, 因此影響信號傳導過程, 引起細胞內(nèi)鈣的異常增加. 而鈣離子是細胞內(nèi)重要的第二信使, 參與細胞內(nèi)眾多的生理功能和代謝過程, 包括酶原激活、細胞凋亡. 　 又有實驗發(fā)現(xiàn), 分離高脂肪飲食的大鼠胰腺腺泡細胞, 再予CCK刺激后, 其細胞內(nèi)Ca2+的上升高于正常細胞. 細胞釋放的淀粉酶、LDH也明顯上升[28]; 當給予不同濃度的棕櫚酸刺激胰腺腺泡細胞, 細胞內(nèi)Ca2+持續(xù)上升(主要來自于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)), 而細胞內(nèi)鈣的上升己經(jīng)被認為是細胞酶原激活的重要途徑之一[29]. 4 高脂血癥性急性胰腺炎的臨床特點 4.1 臨床癥狀高TG性急性胰腺炎臨床癥狀與其他病因所致AP相似, 輕重程度不等, 反復發(fā)作, 并發(fā)癥較多[30-31]; 少數(shù)表現(xiàn)為暴發(fā)性; 部分高脂血癥伴反復腹痛發(fā)作者, 可無胰腺炎的臨床特征與實驗室檢查異常, 但按胰腺炎治療, 可使腹痛緩解. 個體肥胖, 或有家族肥胖史, 日常飲食不規(guī)律, 有暴飲暴食史. 病后腹痛癥狀和腹膜炎體征不明顯, 早期僅表現(xiàn)為腹脹痛、惡心、發(fā)熱, 而中毒性休克在進展期出現(xiàn). 有學者認為胰腺有適應(yīng)性分泌功能, 高血脂癥狀胰腺炎胰脂肪酶活性增高, 血清脂肪酶及FFA水平升高. FFA與血清鈣結(jié)合可致低血鈣, 手足抽搐. 與非高TG血癥性胰腺炎相比較: 肥胖、暴飲暴食、乳糜血、血尿淀粉酶正常, 早期低鈣血癥、低鈉血癥、低蛋白血癥及橫結(jié)腸中斷征等臨床征象出現(xiàn)頻次高且明顯. 空腹高TG血癥伴腹痛應(yīng)想到原發(fā)性高TG血癥性胰腺炎; 慢性飲酒、暴飲暴食后腹痛, 應(yīng)想到伴發(fā)性高TG血癥胰腺炎. 多數(shù)AP患者發(fā)病與血TG水平升高有關(guān). 當TG濃度達到11.3-22.6 mmol/L以上才會產(chǎn)生臨床癥狀明顯的AP. 有學者研究發(fā)現(xiàn), TG水平與AP病變程度存在著顯著的相關(guān)性, TG水平升高, Ranson評分呈上升趨勢, 表明高TG血癥可導致或加重AP的病變. TG濃度達到22-55 mmol/L時可有輕微腹痛, 66 mmol/L以上有明顯腹痛, 但也有個體反應(yīng)差異. 若TG極度增高, 則會出現(xiàn)劇烈腹痛, 發(fā)生暴發(fā)性AP, 甚至死亡. 但亦有相反報道, 認為TG對AP可能只起觸發(fā)作用, 而對AP的輕重不起決定性作用. 起病初期TG值很高, 峰值均在起病后3 d內(nèi)查出, 4-5 d內(nèi)迅速降至安全水平(5.65 mmol/L)以下, 但仍高于正常上限, 且維持此水平15 d以上. 有報道在此期間TG可能波動, 再次升至危險水平, 應(yīng)提高警惕. 乳狀血清可在起病后3 d內(nèi)查出, 4-5 d內(nèi)消失. 由于乳糜微粒在體內(nèi)清除極快, 一般在禁食48-72 h后即可完全清除(亦有人認為禁食12-14 h即可清除), 故AP患者入院時應(yīng)立即檢查血脂, 或?qū)⒀獦吮镜蜏乇４?4℃冰箱過夜后可在表面形成乳白奶油狀層)備次日檢測. 4.2 實驗室檢查高TG性胰腺炎血尿淀粉酶可無明顯升高(50%可正常), 這就給臨床診斷造成一定困難. 其原因可能是由于血漿中存在一種抑制血淀粉酶活性的因子, 這種非脂類抑制因子還能通過腎臟進入尿液, 抑制尿淀粉酶的活性. 4.3 影像學檢查超聲檢查簡便易行, 為AP首選影像學檢查, 通過對肝、膽的觀察可排除膽源性胰腺炎. 但AP患者多有明顯腸脹氣, 影響檢查致使診斷價值降低. 如B超陰性疑為AP者均應(yīng)行CT檢查, CT可清楚顯示胰腺形態(tài), 有無出血、壞死及囊腫形成, 測定胰外炎癥范圍與手術(shù)對照有較高的符合率, 尤其對重癥胰腺炎的臨床病理分類預(yù)測準確性高. 因此, CT檢查既可提高不典型病例的診斷率, 又有助于對患者實施有效的治療方案, 以提高治愈率. 5 高脂血癥性急性胰腺炎的臨床診斷 高脂血癥性AP的診斷主要依靠AP臨床癥狀結(jié)合高脂血癥而定. (1)SAP診斷標準參照中國急性胰腺炎診治指南: 具備AP的臨床表現(xiàn)和生化改變, 且Ranson評分≥3; CT分級D或E; APACHEⅡ評分≥8. (2)TG>11.3 mmol/L, 或TG值在5.65-11.3 mmol/L之間, 但血清呈乳狀, 并且排除AP的其他致病因素如膽道結(jié)石、微結(jié)石、Oddi括約肌功能障礙、藥物性AP、細菌病毒感染等. 如同時存在高TG血癥的繼發(fā)性因素或其他家族性脂蛋白異常, 有助于診斷. 6 高脂血癥性急性胰腺炎的治療 高脂血癥性急性胰腺炎(HAP)既表現(xiàn)出AP的共性, 又有其自身的特殊性. 雖然HAP目前尚無統(tǒng)一、有效的治療方案, 但在規(guī)范化治療AP的基礎(chǔ)上, HAP治療的關(guān)鍵是迅速降低血TG值[23]. 當血TG值降至5.65 mmol/L以下時, 便可阻止HAP病情的進一步發(fā)展[5], 其具體的治療措施可歸納為: (1)常規(guī)AP治療, 包括禁飲食、胃腸減壓、胰酶抑制劑、營養(yǎng)支持和抗感染治療等. 因為AP與HL互為因果, 所以緩解HAP的臨床癥狀便可阻斷此惡性循環(huán), 抑制HAP的病程演進. HAP患者血液黏度增高, 常導致胰腺微循環(huán)障礙, 而胰腺微循環(huán)障礙是AP發(fā)病的始動因子與病情不斷惡化的促進因子[32]. 因此, 可常規(guī)靜脈滴注丹參以改善胰腺微循環(huán)障礙從而減輕HAP臨床癥狀. (2)全胃腸外營養(yǎng)(TPN). HAP患者實施TPN治療時, 脂肪乳劑的攝入應(yīng)慎重: HAP發(fā)病72 h內(nèi)絕對禁止靜脈輸入各種脂肪乳劑, 防止血TG值進一步升高, 加重胰腺病理損傷; 當患者腹痛減輕, 血TG值≤5.65 mmol/L而單純靜脈輸注高糖補充能量難以控制血糖者, 可輸入短、中鏈脂肪乳劑, 使之直接經(jīng)門靜脈代謝而不產(chǎn)生全血乳糜狀微粒[33]; HAP后期, 患者一般狀態(tài)差而無法實施腸內(nèi)營養(yǎng)時, 若血TG值在1.7-3.4 mmol/L, 在嚴格監(jiān)測血脂條件下, 可輸入短、中鏈脂肪乳劑24 h量≤750 mL, 長鏈脂肪乳劑24 h量≤250 mL. 脂肪乳劑輸入12 h后, 若血TG值>5.65 mmol/L, 應(yīng)立即停用. 脂肪乳劑使用過程中, 應(yīng)定期復查脂肪廓清試驗, 實驗陽性者應(yīng)及時停用. 目前, 對于高脂血癥性 SAP脂肪乳的應(yīng)用尚存爭議, Asakuraet al[34]給原發(fā)性HTG患者100%中鏈甘油三酯飲食并不增加其血漿油三酯的濃度, 但是患者血膽固醇水平顯著升高. 有個案報道1例反復發(fā)作AP的家族性高脂血癥的女性患者在妊娠期間通過控制飲食和MCT支持治療順利渡過妊娠期[35]. 所以, HAP患者早期應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)不僅可以促進胃腸蠕動、保護腸黏膜屏障功能、防止腸道菌群易位, 還可緩解因限制脂肪乳劑輸入而導致機體能量不足的矛盾. (3)脂蛋白脂肪酶(LPL)是內(nèi)、外源性脂肪代謝的關(guān)鍵酶, 可水解極低密度脂蛋白中的TG和乳糜微粒, 對血TG的清除起重要作用. 大量臨床研究證明, 持續(xù)靜脈滴注肝素和胰島素能夠激活LPL、加速乳糜微粒降解, 顯著降低血TG值, 是治療HAP的有效手段. Mongaet al[36]對1名HAP患者進行肝素、胰島素聯(lián)合治療發(fā)現(xiàn), 血TG值降低且HAP癥狀明顯緩解. Bergeret al[23]對5名HAP患者持續(xù)靜脈滴注肝素和胰島素, 3 d后, 5名患者血TG值<2.8 mmol/L, 無并發(fā)癥且全部存活. 皮下注射低分子質(zhì)量肝素亦可防止中性粒細胞激活, 促進乳糜微粒降解, 改善胰腺微循環(huán)障礙, 降低血TG值. (4)血漿置換(PE): 血漿置換多用于重癥高TG血癥性胰腺炎. 通過將患者血液在體外分離成血漿和血細胞成分, 棄去血漿后再把細胞成分與血漿等量的置換液(冰凍血漿及白蛋白)一起回輸體內(nèi), 可去除血漿中的病理性物質(zhì), 起到降低淀粉酶、降低血脂、去除炎癥介質(zhì)及免疫調(diào)控作用, 有很好的治療效果. PE的時機是此療法的關(guān)鍵. PE越早, 患者的預(yù)后也將更顯著地得以改善[37-38]. Furuyaet al[38]對1例HAP患者在發(fā)病后20 d實施PE, 結(jié)果患者死于多器官衰竭和感染; 另1例HAP患者入院后迅速采取PE, 血TG值很快降到正常水平, 62 d后痊愈. Yehet al[39]對17例HAP患者實施單程和雙程連續(xù)PE, 全組血TG、膽固醇、淀粉酶和脂肪酶值顯著下降; 其中13例完全康復, 僅2例死于感染性休克和多器官衰竭. Yehet al[39]也比較了血漿置換和雙重血液濾過2種方法對清除血脂的療效, 經(jīng)治療后, TG和總膽固醇(TC)的平均血清濃度分別從51.40 mmol/L和11.35 mmoL/L降至18.01 mmol/L和5.77 mmol/L, 血漿置換對膽固醇的清除率更高(P= 0.008), 并且治療期間溶血的發(fā)生率低(P= 0.403). Maoet al報道[41], 通過4 L的血漿置換, TG可下降73%-82%, 血黏度下降50%, 胰腺炎可較快獲得緩解. (5)血液濾過: 血液濾過是治療HAP的有效手段[42], 他可清除和調(diào)整循環(huán)內(nèi)的炎癥介質(zhì), 同時血濾器又能吸附TG, 故用于SAP早期(起病72 h內(nèi)), 作為阻斷炎癥反應(yīng)的主要有效治療措施, 尤其是高脂血癥性SAP的主要有效治療措施之一. 由于TG會阻塞聚砜中空纖維而無法清除中分子質(zhì)量物質(zhì), 所以對高脂血癥胰腺炎必須多次更換血濾器(每1-2 h更換濾器, 約更換4-5次), 首先吸附血脂, 然后才可行血液濾過, 以提高細胞因子清除率. (6)中醫(yī)中藥: HL性AP患者多體態(tài)肥胖, 腹內(nèi)壓升高和膈肌抬高, 嚴重影響呼吸、循環(huán)功能, 易誘發(fā)急性呼吸窘迫綜合征. 可采用皮硝全腹外敷等中醫(yī)療法協(xié)助腹腔內(nèi)水腫吸收及患者排氣、排便, 從而有效降低腹內(nèi)壓, 改善癥狀. 有作者提出, 除AP的常規(guī)治療措施外, 加用“五聯(lián)療法”[42]血液凈化(血脂吸附與血液濾過)、降血脂藥物、低分子質(zhì)量肝素、胰島素、全腹皮硝外敷]是治療HL性AP的有效措施. 他們對32例重癥急性胰腺炎患者除常規(guī)治療措施外, 均加用“五聯(lián)療法”. 結(jié)果, 血液凈化結(jié)束或發(fā)病后7 d內(nèi), 31例患者血清甘油三酯和TNF-α及APACHEⅡ評分較血液凈化前顯著降低; 而IL-10濃度在血液凈化結(jié)束時顯著升高, 發(fā)病后7 d則顯著降低. 大部分HLP發(fā)作24-48 h后, 因禁食而吸收乳糜微粒到血中的途徑被切斷, HLP患者血TG水平迅速降低[43]. 是否所有的HLP患者均需血液凈化, 其費用以及療效是否對患者更為有利, 都有待進一步研究. 另外, 血液凈化治療自身的問題同樣困擾他治療HLP. 首先是血濾對炎性介質(zhì)是否有足夠的清除作用? 如TNF-α的生物活性形式是三聚體(分子質(zhì)量52?000), 似乎不可能通過一般的濾過膜. 許多臨床研究結(jié)果也是相矛盾的. 其次血濾的清除作用是否總是對機體有益? 眾所周知, 血濾的清除作用是非選擇性的, 也就是說他既能清除促炎因子, 又能清除抗炎因子, 而促炎因子也并不總是對機體有害. 適當量的TNF-α是機體抗感染所必需的, 只是在SIRS時, 過量的TNF-α才對機體有害. 因此, 血濾的時機非常重要. 然而在疾病的不同階段, 血液凈化對促炎和抗炎因子的平衡作用還是難以預(yù)料. 其三是血液凈化的不良反應(yīng), 包括由于血-膜長時間相互作用所誘導的炎癥反應(yīng); 糖、氨基酸、維生素及微量元素的喪失; 基于抗凝的出血并發(fā)癥等. 常用置換液中并無蛋白質(zhì)成分, 血漿蛋白丟失過多, 必須及時補充白蛋白使治療成本大幅度上漲. 無論血液凈化技術(shù)如何發(fā)展, 他也只能是HLP綜合治療的一個方面, 并不能取代必要的手術(shù)、引流等治療措施. 另外, 血液凈化會影響藥物的代謝, 縮短其半衰期, 在實施的過程中應(yīng)注意到這一點. 對基礎(chǔ)研究方面, 高脂血癥如何誘發(fā)AP以及血液凈化對機體代謝的影響, 有待于以基因或蛋白質(zhì)代謝組學等分子生物學手段來進一步明確. 在臨床中, 由于單個醫(yī)療機構(gòu)HLP血液凈化治療的病例是不多的, 更需要多中心聯(lián)合對血液凈化的療效、費用與療效等進行循證醫(yī)學研究, 以提出HLP血液凈化的適應(yīng)證、血液凈化模式與血液凈化次數(shù)等治療指南. (7)對于妊娠期婦女, 雖然妊娠期HAP患病率低, 但母嬰病死率高[44-45]. 因此, 妊娠期婦女應(yīng)于整個妊娠期間隨訪血TG和脂蛋白濃度的變化, 以便早期發(fā)現(xiàn)并控制血脂升高. 妊娠期婦女不宜服用降脂藥物, 一旦發(fā)現(xiàn)血脂升高, 應(yīng)及時調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)以控制血脂濃度. (8)HAP患者常因脂質(zhì)代謝障礙導致心、腦、腎等器官的微血管病變. 治療時, 應(yīng)密切監(jiān)測患者全身器官功能和血流動力學的改變. HAP治愈后仍應(yīng)長期控制血TG值, 從根本上解決HL狀況, 預(yù)防其復發(fā); 措施包括禁酒、避免暴飲暴食、低脂飲食、口服降脂藥及治療引起血TG升高的相關(guān)性疾病(如糖尿病等). (9)對于暴發(fā)性HAP, 他是HAP的一個亞型. 若HAP經(jīng)非手術(shù)治療病情仍逐漸加重, 或當HL誘發(fā)暴發(fā)性HAP時, 應(yīng)立即采取手術(shù)措施(如壞死組織清除、腹腔灌洗引流等), 及時阻止HAP病情的持續(xù)惡化. 目前, 尚無法清楚地闡明高甘油三酯血癥加重急性胰腺炎的確切發(fā)病機制. 甘油三酯的分解代謝產(chǎn)物究竟是通過哪些途徑加重胰腺的損傷? 在這些途徑中又有哪些信號傳導通路參與到其中? 是否能夠鎖定一些關(guān)鍵的靶分子從而阻斷高脂血癥對胰腺的損傷? 這將是現(xiàn)在以及未來我們大家所面臨的課題和研究方向. 所以, HL性AP是一個較新的課題. 其發(fā)病機制非常復雜, 這將需要大量的臨床研究和實驗探索, 以了解其確切發(fā)病機制. 診斷上除了注意檢測血脂水平外, 期望能有更敏感的檢測指標和更新的檢查方法以早期確診. 其治療應(yīng)采取將降脂與其他多種有效手段相結(jié)合, 另外采取基因治療以降低家族性高TG血癥的血TG值有望成為研究的方向. 高脂血癥性AP復發(fā)率高, 因此在AP緩解后控制血脂水平在安全范圍內(nèi)對預(yù)防HLP的復發(fā)很重要. 在緩解期, 為避免AP再次發(fā)作, 應(yīng)避免接觸各種繼發(fā)性因素, 并控制飲食, 限制脂防攝入, 包括飽和脂防酸與不飽和脂肪酸, 也可使用中鏈TG來替代長鏈TG, 因為中鏈TG能被直接吸收入門靜脈而不會產(chǎn)生乳糜微粒或TG的升高, 但長期使用可致肝纖維化. 國外有報道, 低脂飲食與藥物治療對反復發(fā)作AP的HTG患者控制血脂水平、預(yù)防AP復發(fā)很有效. 對于遺傳性LPL缺乏引起的原發(fā)性HTG患者, 國外學者已提出使用基因療法, 他們在LPL缺乏的鼠科和貓科動物模型im AAVI-LPLS447X后使成肌細胞產(chǎn)生和分泌具有酶活性的LPL, 從而使血清TG水平下降97%并維持1年以上時間[47]. 從他們目前的研究結(jié)論來看, 基因療法有很好的應(yīng)用前景. 隨著人們生活條件的改善, HAP的發(fā)病率會逐年上升. 我們臨床醫(yī)師應(yīng)對此予以高度重視, 血脂測定也應(yīng)列為AP的入院常規(guī)檢查之一, 以便能夠早期診斷、及時治療. 肥胖是AP的獨立危險因素 , 也是判斷AP預(yù)后的重要指標, 與HL有著較強的相關(guān)性. 肥胖患者的胰周和腹膜后間隙中過多的脂肪沉積可使胰周脂肪壞死及胰腺出血、皂化, 從而誘發(fā)HAP. 故肥胖患者應(yīng)增加運動量、控制體質(zhì)量, 采取低熱、低糖飲食, 降低HAP的發(fā)病率. 雖然降脂治療是HAP治療的核心環(huán)節(jié), 但HAP是多因素參與的復雜的病理生理過程; 各因素間既相互獨立, 又相互滲透, 共同促進HAP的發(fā)生、發(fā)展. 因此, 只有將降脂治療與HAP綜合治療中的其他手段相結(jié)合, 同時控制引發(fā)HAP的多種因素, 才能提高治療的依從性, 顯著改善HAP的預(yù)后, 防止其復發(fā). 　 背景資料高脂血癥為急性胰腺炎(AP)少見病因之一, 但隨著我國人民生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變, 高脂血癥所致急性胰腺炎的發(fā)病率呈上升趨勢, 其臨床表現(xiàn)和治療方法均有其不同的特點. 本文就高脂血癥性急性胰腺炎的病因、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療方面進行了系統(tǒng)闡述. 其重點在治療方面, 強調(diào)早期進行降血脂治療. 同行評議者沈柏用, 副教授, 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院微創(chuàng)外科 研發(fā)前沿目前, 尚無法清楚地闡明高甘油三酯血癥加重急性胰腺炎的確切發(fā)病機制. 所以, HL性AP是一個較新的課題. 其發(fā)病機制非常復雜, 這還將需要大量的臨床研究和實驗探索, 以了解其確切發(fā)病機制. 診斷上期望能有更敏感的檢測指標和更新的檢查方法以早期確診. 其治療應(yīng)采取將降脂與其他多種有效手段相結(jié)合, 另外采取基因治療以降低家族性高TG血癥的血TG值有望成為研究的方向, 應(yīng)用前景廣闊. 相關(guān)報道王興鵬, 曾悅et al的“高脂血癥相關(guān)性胰腺炎發(fā)病機制的研究現(xiàn)狀”, 通過動物實驗詳盡探討了該疾病的發(fā)病機制. 蘇軍凱, 李兆申et al的“血液凈化治療高脂血癥性胰腺炎研究進展”在該疾病的治療方面給予了詳述. 應(yīng)用要點本文對高脂血癥性急性胰腺炎的病因、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療方面進行了詳細的闡述, 對該疾病的臨床診斷與治療有一定的指導意義. 同行評價本文就高脂血癥性急性胰腺炎的發(fā)病機制, 臨床特點, 診斷與治療作一闡述, 對國外近年來高脂血癥性急性胰腺炎方面的一些研究結(jié)果做了詳盡的描述, 但缺乏深入討論. 7參考文獻 1Toskes PP. 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