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2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,1,第二節(jié)藥物制劑的穩(wěn)定性,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,2,第一節(jié)概述,（一）意義藥物制劑基本要求：安全、有效、穩(wěn)定。穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性。藥物制劑穩(wěn)定性：是指藥物制劑從制備到使用期間保持質(zhì)量穩(wěn)定的程度。,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,3,藥物制劑穩(wěn)定性包括三方面,1、化學(xué)穩(wěn)定性：藥物水解、氧化化學(xué)反應(yīng)，使藥物含量(或效價(jià)）、色澤產(chǎn)生變化。2、物理穩(wěn)定性：物理性能發(fā)生變化，如混懸劑結(jié)塊，乳劑分層、片劑崩解度、溶出速度的改變3、生物學(xué)穩(wěn)定性：微生物的污染，使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,4,1、藥物化學(xué)穩(wěn)定性,（一）水解反應(yīng)酯類，酰胺類（二）氧化反應(yīng)（自由基）酚類，烯醇類（三）其它光解，異構(gòu)化，聚合，脫羧,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,5,（一）水解反應(yīng),易水解藥物:酯類、酰胺類酯類（包括內(nèi)酯）鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸酯類水解產(chǎn)生酸性物質(zhì)，滅菌后pH下降，有水解,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,6,如巴比妥類藥物，也是酰胺類藥物，在堿性溶液中容易水解，其水解過(guò)程如下：,,（一）水解反應(yīng),2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,7,（二）氧化反應(yīng),藥物的氧化作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)酚類（腎上腺素、左旋多巴等藥物）烯醇類（維生素C）碳-碳雙鍵的藥物（維生素A或D）；芳胺類（如磺胺嘧啶鈉）注意：光、氧、金屬離子的影響，易氧化藥物可加入抗氧劑、金屬螯合劑，棕色瓶包裝以保證產(chǎn)品質(zhì)量。,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,8,2、藥物的物理穩(wěn)定性,（一）晶型轉(zhuǎn)變穩(wěn)定性、吸濕性、溶解性（二）沉淀或結(jié)晶生物利用度（三）其它蒸發(fā)、升華、吸附、老化等,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,9,3、藥物的微生物穩(wěn)定性,水溶液、特別是含糖、蛋白質(zhì)等物質(zhì)易于微生物的生長(zhǎng)。,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,10,4、化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理,化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理研究化學(xué)穩(wěn)定性中：?藥物降解的機(jī)理；②藥物降解速度的影響因素；③藥物制劑有效期的預(yù)測(cè)及其穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)；④防止（延緩）藥物降解的措施與方法。,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,11,藥物降解公式:,dC/dt=kCnK:反應(yīng)速度常數(shù)C:反應(yīng)物濃度n：反應(yīng)級(jí)數(shù)t:反應(yīng)時(shí)間n可以等于0，1，2……稱為零級(jí)、一級(jí)、二級(jí)……反應(yīng)n=0，C=-kt+C0n=1，lgC=-kt/2.303+lgC0n=2，1/C=kt+1/C0,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,12,第二節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化方法,處方因素pH與廣義的酸堿、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、輔料。外界因素（環(huán)境）溫度、光線、空氣、濕度與水分、金屬離子、包裝材料等,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,13,（一）處方因素的影響及解決措施,1、pH的影響水解和氧化反應(yīng)，都易受溶液H+或OH-的催化，反應(yīng)速度常數(shù)為lgK=lgKH+-pH以lgk對(duì)pH作圖，,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,14,《中國(guó)藥典》規(guī)定硫酸阿托品注射液的pH3.5~5.5；鹽酸普魯卡因最穩(wěn)定的pH為3.5左右,一些藥物的最穩(wěn)定pH,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,15,（一）處方因素的影響及解決措施,2、溶劑溶劑的介電常數(shù)（?）不同，K不同；溶劑的介電常數(shù)對(duì)藥物穩(wěn)定性影響如下式表示：lgK=lgK?-k′ZAZB/?處方中采取介電常數(shù)低的非水溶劑降低藥物分解速度。如對(duì)易水解的藥物可在水中加入乙醇、丙二醇等非水溶劑,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,16,3、表面活性劑的影響,一些易水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性的增加，因?yàn)楸砻婊钚詣┰谌芤褐行纬赡z束，形成一層所謂“屏障”，阻止H離子或OH—的攻擊，因而增加藥物的穩(wěn)定性。,,,,,,,,,非極性藥物(如苯、甲苯),極性藥物(如對(duì)羥基苯甲酸),兩親性藥物(如水楊酸),2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,17,（二）外界因素（環(huán)境）,1、溫度溫度?，反應(yīng)速度?，根據(jù)Van’tHoff規(guī)則，溫度每升高10?C，反應(yīng)速度約增加2~4倍。穩(wěn)定化方法：降低生產(chǎn)、滅菌與貯存溫度；改進(jìn)生產(chǎn)工藝對(duì)熱特別敏感的藥物，設(shè)計(jì)合適的劑型（如固體劑型），生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無(wú)菌操作等，同時(shí)產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,18,2、光線,穩(wěn)定化方法：避光操作、包裝與貯存對(duì)光敏感的藥物制劑，制備過(guò)程中要避光操作，選擇棕色玻璃瓶包裝甚為重要。,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,19,3、空氣（氧氣）,溶液中、容器中（氧化藥物）穩(wěn)定化方法：除氧,加入抗氧劑（1）排除氧氣溶液中：煮沸（100℃水中不含氧氣），充惰性氣體飽和溶液。容器中：充惰性氣體（注射劑充CO2、N2），抽真空（固體制劑）。,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,20,3、空氣（氧氣）,（2）加入抗氧劑（強(qiáng)還原劑、鏈反應(yīng)阻斷劑）水溶性：亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鈉、半胱氨酸、VitC等油溶性：叔丁基對(duì)羥基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、VitE等使用抗氧劑時(shí)，還應(yīng)注意與主藥是否發(fā)生相互作用。注意適用條件,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,21,4、金屬離子,制劑中微量金屬離子主要來(lái)自原輔料、溶劑、容器以及操作過(guò)程中使用的工具等。微量金屬離子催化氧化反應(yīng)速度；0.0002M的Cu2+可使維生素C氧化反應(yīng)加快10000倍。,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,22,穩(wěn)定化方法：選用高純度原輔料;避免使用金屬器具;加金屬離子螯合劑加金屬螯合劑：依地酸鹽(EDTA)、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時(shí)螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。,4、金屬離子,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,23,對(duì)易吸潮的固體制劑穩(wěn)定性的影響特別重要水是化學(xué)反應(yīng)的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，分解反應(yīng)就在固體表面液膜中進(jìn)行。穩(wěn)定化方法：控制原料水分含量；控制生產(chǎn)環(huán)境中的相對(duì)濕度，采用包衣技術(shù)或防潮的包裝材料。,5、濕度與水分,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,24,避免藥物受熱、光、水、空氣的影響包材本身與藥物是否存在相互作用？玻璃、塑料、橡膠、金屬等,5、包裝材料,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,25,（三）藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法,1、改進(jìn)劑型及生產(chǎn)工藝（1）制成固體制劑凡是在水溶液中證明是不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑。供口服的做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等。供注射的則做成注射用無(wú)菌粉末,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,26,（2）制成微囊或包合物(華素片)（3）直接壓片或包衣一些對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一,（三）藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,27,第三節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法,《中國(guó)藥典》收載了藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，申報(bào)新藥必須進(jìn)行穩(wěn)定性研究，考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，確定藥品有效期。,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,28,第三節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法,留樣觀察法加速實(shí)驗(yàn)法,溫度加速試驗(yàn)濕度加速試驗(yàn)光加速試驗(yàn),2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,29,第三節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法,一、室溫留樣考察按市售包裝，在溫度（25?2）℃、相對(duì)濕度（60?10）%的條件下放置12個(gè)月，每3個(gè)月取樣一次，考察相應(yīng)的項(xiàng)目。6個(gè)月的數(shù)據(jù)用于新藥申報(bào)臨床研究，12個(gè)月的數(shù)據(jù)用于申報(bào)生產(chǎn)，12個(gè)月后繼續(xù)考察，以確定藥品的有效期。,反應(yīng)實(shí)際問(wèn)題，但時(shí)間長(zhǎng)，不易及時(shí)糾正,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,30,二、加速試驗(yàn),（一）溫度加速試驗(yàn)（1）預(yù)試驗(yàn)供試品開(kāi)口置容器中，60℃放置10天，第5、10天取樣，檢測(cè)穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目，同時(shí)考察風(fēng)化失重情況。,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,31,（一）溫度加速試驗(yàn),（2）正式試驗(yàn)a常規(guī)試驗(yàn)（固體制劑）恒溫：40℃，恒濕：RH75%每月取樣分析，3個(gè)月資料用于新藥申報(bào)臨床試驗(yàn)，6個(gè)月資料用于申報(bào)生產(chǎn)。,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,32,（一）溫度加速試驗(yàn),b經(jīng)典恒溫法（液體制劑）以一級(jí)反應(yīng)為例,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,33,b經(jīng)典恒溫法,①不同溫度下定時(shí)取樣測(cè)定含量，C--t②lgC-t回歸得直線方程，斜率m=-k/2.303得該溫度下的反應(yīng)速度常數(shù)k,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,34,b經(jīng)典恒溫法,③根據(jù)Arrhenius公式:lgk=-E/(2.303RT)+lgA;lgk--1/T回歸得直線方程，求得E、lgA④將上述直線外推,求得室溫下的反應(yīng)速度常數(shù)k25;計(jì)算有效期t0.9=0.1054/k25（為暫定有效期）,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,35,（二）濕度加速實(shí)驗(yàn),恒濕條件:25℃NaCl飽和溶液（相對(duì)濕度75％）,KNO3飽和溶液（相對(duì)濕度92.5％）,,樣品：去包裝溫度：25?C濕度：75%、90%時(shí)間：10天檢查：第5、10天檢查相應(yīng)項(xiàng)目+吸濕量,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,36,（三）光加速實(shí)驗(yàn),供試品開(kāi)口放置在光照儀器內(nèi)，于照度為（4500?500）lx的條件下，放置10天，于第5、10天取樣，考察388頁(yè)項(xiàng)目，和外觀變化。lux拉克斯,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,37,藥品的有效期,國(guó)家規(guī)定:藥品的包裝標(biāo)簽上必須標(biāo)明有效期，其表達(dá)方式按年月順序。年份要用四位數(shù)字表示，月份要用兩位數(shù)表示（1至9月份數(shù)字前須加0）。例如一般可表示為：有效期至2002年11月或有效期至2002.09。,2020/6/5,第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性,38,練習(xí)題,藥物制劑穩(wěn)定性包括那幾方面的內(nèi)容？研究藥物制劑穩(wěn)定性有何重要意義？影響藥物水解、氧化的因素有哪些？應(yīng)采取哪些措施解決？,