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李永平 Doctor Li,BRAF基因突變在甲狀腺乳頭狀癌中的臨床應用,2014-04-23,*,目錄 CONTENTS,,*,相關文獻回顧,1,*,BRAF文獻回顧,*,BRAF文獻回顧,*,BRAF文獻回顧,*,BRAF基因介紹,2,*,PTC中BRAF基因突變的分布,The worldwide prevalence of BRAF mutations in PTC,Endocrine-Related Cancer (2006) 13 455–464,文獻結論,※ B-RAFV600E mutation was found in 99 out of 260 PTCs (38%) ※ The B-RAFV600E mutation was present in 48.3% of cases of classic PTC (85 out of 176), in 17.6% (nine out of 51) of follicular variants of PTC, in 21.7% (five out of 23) of other PTC variants and in none of the ten poorly differentiated tumors. ※The B-RAFV600E was correlated with an older age at diagnosis (P =0.01) Endocrine-Related Cancer (2006) 13 455–464,BRAF基因突變的致病機理,The model illustrates the two major signaling pathways, the PI3K/Akt and the MAP kinase pathways。 The increasing color intensity of the circle represents the increasing progression and aggressiveness of the tumor. MAPK pathway, the Ras→Raf→MEK→MAP→ERK pathway.,Clin Cancer Res 2007;13:1161-1170.,Peng Hou, Dingxie Liu, Yuan Shan, et al.,,,BRAF信號通路,Expert Rev. Mol. Diagn. ? Future Science Group (2012),BRAF蛋白與KRAS蛋白同為 RAS-RAF-MEK-ERK信號通 路中上游調(diào)節(jié)因子，在 MAPK/ERK信號通路中起著 舉足輕重的作用； 通過這些途徑，將胞外信號轉化為胞內(nèi)信號，從而有效 應對外界的信號刺激，調(diào)節(jié)細胞的生長、增殖、分化， 抑制細胞的凋亡。,Ad P,RAS,BRAF,MEK,ERK,ERK,Nucleus,Nuclear gene regulation,Figure 1. Molecular signaling of the MAP kinase pathway. RTK dimerizes uponligand (growth factor, cytokine and hormone) binding and acquires ikinasedomain,leading to activation of RAS via a series of Ad Ps. Through cascadephosphorylation events, the activated RAS recruits BRAF to the cell membrane andactivates it. BRAF then activates downstream MEK, which in turn activates ERK. Theactivated ERK translocates from cytosol into nucleus to regulate gene expression. Ad P: Adaptor protein; RTK: Receptor tyrosine kinase.,Ad P,↓,↓,←,←,MAPK通路,,,Activation of MAPK signaling pathway by RAS, RET/PTC and BRAFV600E mutations.,,J Chin Med Assoc ? March 2010 ? Vol 73 ? No 3,MAPK通路負反饋,,,,J Chin Med Assoc ? March 2010 ? Vol 73 ? No 3,Proposed model of feedback inhibition in tumor cells with RET/PTC or RTKs and with BRAFV600E,*,BRAF與PTC,3,*,BRAF基因突變的臨床應用,,,,,,協(xié)助診斷,判斷預后,指導治療,PTC,BRAF突變,*,BRAF基因突變在FNAB中的應用,BRAF基因突變與臨床病理特征分析,32個研究 6372個患者 2個前瞻性 2個常規(guī)行CND 淋巴結轉移 臨床分期 甲狀腺外侵犯 腫瘤大小 性別 年齡 多發(fā)病灶 有無包膜 亞型 血管侵犯 年齡與血管侵犯無統(tǒng)計學意義,BRAF基因突變預測DFS,BRAF基因突變陽性患者更可能（ OR，3.06; 95％CI，1.10-8.47， P=.032）產(chǎn)生PTC的持久性/復發(fā)。,通過細針穿刺細胞學標本檢測BRAF 突變狀態(tài)，對PTC的持久性/復發(fā)的 評估具有重要的預后價值。,Xing M. et al.J Clin Oncol JUNE 20 200927:2977-2982.,對FNA不能確診的患者的治療策略,對于細胞學診斷不確定的細針穿刺樣本進行BRAF分析,BRAF V600E呈陰性（如果該患者沒有其他風險因素）,BRAF V600E呈陽性患者,6-12月后再次接受穿刺檢查,全甲狀腺切除+中央淋巴清掃術,→,→,Yale University：Adebowale J,et al. Reflex BRAF Testing in Thyroid Fine-Needle AspirationBiopsy with Equivocal and Positive Interpretation:A Prospective Study.Thyroid .2011.7(21):717-723,{,*,BRAF基因突變在CND中的應用,*,文 獻 解 讀,4,*,JAMA 解 讀,*,研 究 概 況,,不同研究中心死亡相關分析,,BRAF總突變45.7% 總死亡：56人 占3% 其中 45人BRAF基因突變 占80.4% 總死亡：BRAF（+）5.3%—BRAF（-）1.1%,不同病理類型死亡相關分析,All types ： 56/1849 (3.0) 45/845 (5.3) 11/1004 (1.1) .001 Conventional ： 39/1233 (3.2) 33/659 (5.0) 6/574 (1.0) .001 Follicular variant： 6/411 (1.5) 4/82 (4.9) 2/329 (0.6) .02,年齡及臨床特征死亡相關分析,,有明顯統(tǒng)計學意義: 年齡大于45歲 尤其大于60歲 無明顯統(tǒng)計學意義： 無淋巴結轉移 無遠處轉移 甲狀腺外侵犯StageI、II、III 腫瘤大小,Kaplan-Meier 生存曲線,Kaplan-Meier 生存曲線分層,Kaplan-Meier 生存曲線 年齡,結 論,※ BRAFV600E基因突變與PTC總死亡率明顯相關（80.4%） ※ BRAFV600E基因突變不是PTC死亡率預測的獨立因子，但給研究其分子機理及其他基因提供了依據(jù)（VEGF、c-MET等），更有利于分層研究 ※ 為PTC的預后判斷及治療提供了一定的依據(jù) ※ 鑒于PTC總體生存期長，隨訪時間短,其死亡率相關性的原因尚不清楚，有待進一步研究,*,NEJM 解 讀,*,研 究 概 況,結 論,※ 在FNBA-PTC中，如果細胞病理學不能確定，BRAFV600E基因表達分類預測良性的價值大于惡性 ※ 仍有15%的甲狀腺癌不能為全切除或不全切除提供依據(jù) ※ 基因表達細胞學區(qū)分良、惡性敏感性為100%，良性特異性為70%，故不能用于測定良性病變 ※ 為細胞學不能確定的甲狀腺結節(jié)手術與否提供一定依據(jù)，減少二次手術,*,展 望,5,個 體 化,科研：建立前瞻性多中心隨機對照研究：BRAFV600E基因在PTC手術中指導CND 指南：對所有DTC患者均應進行術后AJCC TNM分期和復發(fā)風險度低、中、高危分層，以助于預測患者預后、指導個體化的術后治療和隨訪方案、交流患者醫(yī)療信息（推薦級別A）,問題討論,Thanks！,