《一氧化氮與心血管疾病.ppt》由會員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《一氧化氮與心血管疾病.ppt（43頁珍藏版）》請在裝配圖網(wǎng)上搜索。

一氧化氮與心血管疾病,,內(nèi) 容,一氧化氮（NO,nitric oxide）發(fā)現(xiàn)與證實 NO的合成與釋放 NO的作用與機制 NOS（NO synthase）分布與分類 NO心血管生理學作用 NO在心血管疾病中的作用 NO供體 NOS抑制劑,NO的發(fā)現(xiàn),1980年，F(xiàn)urchgott等報道Ach、緩激肽和ATP等引起的血管舒張依賴于血管內(nèi)皮的存在，并是由一種不穩(wěn)定的體液介質(zhì)（EDRF）介導。 1986年：Furchgott和美國的Ignarro同時提出EDRF就是NO。 1988年：Palmer證實L-精氨酸（L-Arg）為NO生成的前體，R-Arg的導構(gòu)體（R-Arg）可以抑制NO的合成。 1998年：Furchgott、Ignarro和 Murad榮獲Nobel生理學和醫(yī)學獎。,NO生理作用的認識首先要歸功于微量分析技術(shù),NO在生命體內(nèi)的濃度極低,僅為μmol/L級甚至更低,而且ＮＯ在體內(nèi)的存留時間很短,半衰期僅為6ｓ,因此發(fā)現(xiàn)它、檢測它非常困難。 為了全面揭示NO在生命過程中的作用,如何實現(xiàn)NO的實時在體連續(xù)檢測是一個關(guān)鍵的問題。因為NO只有在體內(nèi)才能顯示正常的生理作用,離體分析已經(jīng)不能滿足生命科學研究的要求,因此將微型傳感器直接插入體內(nèi)進行在體實時檢測,才是研究生命體內(nèi)分子作用機理的最有效的方法。 目前檢測體內(nèi)ＮＯ最有效的方法是電分析方法。電化學方法測量NO有許多獨特的優(yōu)點： 第一,使用的微電極直徑可以小至2～6μｍ; 第二,該方法有極高的靈敏度和很強的抗干擾能力,其檢測限低至10-9mol/μｍ， 第三,該方法的響應(yīng)時間小于10ｍｓ.分析化學工作者對ＮＯ實時在體檢測方法的不斷完善,必將有力地促進對NO生理作用的研究,EDRF和NO比較： 都能引起血管條短暫舒張； 減少血小板粘附，抑制血小板聚集并使聚集的血小板解聚； 半衰期都很短； 作用都可被血紅蛋白和亞甲藍所抑制； 都是通過激活鳥苷酸環(huán)化酶使細胞內(nèi)cGMP含量增加而發(fā)揮作用。 用化學方法測定NO，證明緩激肽可引起NO釋放。,NO的生物學特性,化學性質(zhì)活潑：其T1/2僅2-5sec； 易與氧反應(yīng)，生成新的毒性自由基 可被O2-滅活而生成過氧化亞硝酸陰離子(ONOO-)。 在酸性條件下： ONOO- ??? ? + 氧化性及對細胞的毒性作用均明顯強于NO。,NO 細胞內(nèi)的合成,,L-Arg，L-OH-Arg和含精氨酸的小分子多肽是合成NO的前體。 在組織中，L-Arg以還原型輔酶II（NADPH）作為電子供體。 生成的NO以擴散的形式到達并進入靶細胞。,NO合成和釋放的影響因素,引起NO合成和釋放的刺激主要有兩種： 化學性刺激（如Ach、緩激肽等）； 機械性刺激（如血管張力、剪應(yīng)力、EC變形及血液脈沖流動等）： 剪應(yīng)力加大可激活位于EC表面的機械性感受器，使NOS活性增強。 *NO及NO前體可以反饋性抑制主動脈EC中的NOS，而不影響NO對VSM的直接舒張作用,NO作用機制,NO彌散進入VSM細胞內(nèi)，通過與鳥苷酸環(huán)化酶(GC)中血紅素卟啉環(huán)中的Fe2+結(jié)合，將卟啉環(huán)中的Fe2+ 拉出表面，引起GC構(gòu)型發(fā)生改變而激活，從而使三磷酸鳥苷（GTP）轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)磷酸鳥苷（cGMP），導致細胞內(nèi)cGMP水平升高。 cGMP水平升高 —調(diào)節(jié)離子通道 —依賴于cGMP的蛋白激酶 —激活cGMP的磷酸二酯酶 —抑制cGMP的磷酸二酯酶,NO的細胞毒性,病理狀態(tài)下，NO短暫升高，一方面，它對人體可起到有益作用（抗菌、抗寄生蟲、抗病毒或殺傷腫瘤）；另一方面，不加控制的高水平NO則對人體有害： —ONOO- ??? ? + —與一些酶的鐵-硫中心結(jié)合，影響線粒體電子傳遞、檸檬酸循環(huán)和DNA合成。,NOS分類及分布,應(yīng)用蛋白質(zhì)生化和分子克隆技術(shù)已分離出至少3種獨立的NOS基因，并以組成或克隆的先后順序命名為： ①神經(jīng)型（ncNOS）或稱I型NOS：腦、平滑肌、骨骼肌、肝細胞以及胰、胃、腎等 ②巨噬細胞型（iNOS）又稱免疫型或II型NOS：巨噬細胞、肥大細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、單核細胞、內(nèi)皮細胞以及心肌細胞 ③內(nèi)皮型（ecNOS）或III型NOS：血管內(nèi)皮細胞,NOS在細胞內(nèi)存在形式,NOS是一種含鐵的單胺氧化酶，根據(jù)對Ca2+的依賴性，在細胞內(nèi)的存在形式分為： 結(jié)構(gòu)型NOS(cNOS)：活性受Ca2+和CaM濃度的調(diào)控；主要分布于血管內(nèi)皮細胞、血小板，神經(jīng)組織中次之。 誘導型NOS (iNOS)：活性與Ca2+濃度無關(guān)，但需要脂多糖（LPS）和細胞因子如IL-1和IFN-?激活后才能表達。也可被塞米松、皮質(zhì)類固醇、雌激素、生長轉(zhuǎn)化因子、IL-4、IL-8及IL-10所抑制。,NO的生理病理作用 神經(jīng)系統(tǒng)作用,與經(jīng)典的神經(jīng)介質(zhì)不同，NO在神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與膠質(zhì)細胞之間進行順向和逆向的信息傳遞。它在心腦血管，神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)有很廣泛的功能。已經(jīng)證明內(nèi)皮細胞、神經(jīng)元和神經(jīng)纖維末稍(非腎上腺和非膽堿神經(jīng)纖維，NANC)以及神經(jīng)膠質(zhì)細胞內(nèi)均有NO合酶(NOS)。 現(xiàn)已克隆出3種重要的NOS(nNOS,eNOS和iNOS)，在腦和內(nèi)皮細胞中的NOS很相似，差別在于腦內(nèi)的nNOS存在于細胞漿內(nèi)，內(nèi)皮的eNOS則與細胞膜相結(jié)合。從功能上NOS可分為原生型NOS(constitutive nOS,cNOS)和誘導型NOS(inducible NOS,iNOS)兩類，前者包括nNOS和eNOS。,NO在腦循環(huán)和腦損傷過程中起重要作用,對腦循環(huán)作用：NO是很強的血管擴張劑，抑制血小板聚集和白細胞粘連。在生理狀態(tài)下，由內(nèi)皮、神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞生成的NO作用于平滑肌細胞內(nèi)的烏苷酸環(huán)化酶，生成cGMP，引起腦血管擴張，腦血流(CBF)增加。生成的NO還可通過負反饋限制NO的生成。持續(xù)的NO生成，使腦血管保持正常張力,傳遞神經(jīng)信息,近年發(fā)現(xiàn)NO是一種新的神經(jīng)遞質(zhì)，扮演著信使分子的作用,其作用方式不同于經(jīng)典的信息傳遞模式。人類長期記憶和學習能力的獲得，有賴于加強前后突觸細胞間的聯(lián)系，當后突觸反復受到刺激時會產(chǎn)生越來越強的響應(yīng)，長期記憶便可形成。在這一過程中,有一種被稱為“逆行信使”的物質(zhì)從后突觸通過突觸隙到達前突觸促使其釋放遞質(zhì)，從而使后突觸得到反復刺激.現(xiàn)在認為,這一神秘的“逆行信使”正是NO。 研究人員將NO抑制劑注入小白鼠的大腦中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們失去了記憶,再也走不出水迷宮。但機體內(nèi)的NO濃度水平有二重性，過量的NO會引起不良后果，大腦中NO過量則會引起腦損傷。,老年癡呆至少可分為三種，即老年性癡呆、血管性癡呆（VD）和混合性癡呆,遺傳因素 AD具有家族聚集性，約20％的患者有陽性家族史。分子生物學研究證明，第21、19、14和1號染色體上有異常基因位點，這些受累基因所編碼的蛋白質(zhì)分別為：β淀粉樣蛋白（β—AP）、載脂蛋白E（ApoE）、早酪蛋白-1（PS-1）和早老蛋白-2（PS-2）。這些基因的突變和多肽性改變與AD發(fā)病有關(guān)。β-AP是由β—淀粉樣前體蛋白（β-APP）異常裂解而生成的，是老年斑形成的主要成分。Apo E基因是影響老化途徑最重要的遺傳學因素之一。 神經(jīng)遞質(zhì)學說 與AD相關(guān)的遞質(zhì)改變有乙酰膽堿系統(tǒng)、單胺系統(tǒng)、氨基酸類和神經(jīng)肽遞質(zhì)，其中膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶和乙酰膽堿類遞質(zhì)的減少是AD的重要原因。AD患者有大腦皮質(zhì)和海馬部位乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性降低，直接影響了乙酰膽堿的合成和膽堿能系統(tǒng)的功能。此外，AD無患者生長抑素、促腎上腺皮質(zhì)釋放因子及去甲腎上腺素均明顯減少，多巴胺羥化酶活性均顯著降低。 病毒感染 實驗證明，使羊腦組織變形的病毒接種于小白鼠腦內(nèi)可出現(xiàn)典型的老年斑。體外實驗顯示，皰疹病毒感染能使嗜鉻細胞PC12 細胞乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶水平降低。提示病毒感染可能是本病的原因之一。 金屬作用 部分AD患者腦內(nèi)鋁濃度可達正常腦的10—30倍，老年斑（SP）核心中有鋁沉積、偷襲致癡呆時亦可見腦鋁增多，因此，推測鋁與癡呆有關(guān)。 免疫功能紊亂，自由基損傷 免疫功能紊亂，自由基損傷等均有與AD的發(fā)病有關(guān)。AD的腦反應(yīng)性抗體比對照組高20％，說明本病患者的自身抗體含量增加，可能對神經(jīng)元的消失和衰老起作用。,一氧化氮（NO）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起信使和遞質(zhì)樣作用，適量的NO對神經(jīng)元具有保護作用，NOS陽性神經(jīng)元能抵御某些神經(jīng)毒素的毒害，但腦內(nèi)NO的過量釋放對其周圍神經(jīng)元又有毒性作用。觀察生成的NO的專一合成酶NOS，可間接了解NO在組織中的分布。 建立大鼠血管性癡呆模型后研究發(fā)現(xiàn)，VD組大鼠在飼養(yǎng)四周后海馬內(nèi)NOS陽性神經(jīng)元表達明顯減少，分析可能與缺血早期NOS大量表達產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性作用的NO有關(guān)。,免疫調(diào)節(jié),當生物體受到外界物質(zhì)入侵時,體內(nèi)各器官和組織中的巨噬細胞會被激活,吞噬入侵物質(zhì)(吞噬作用),這就是免疫反應(yīng)。此外巨噬細胞還可以不通過吞噬作用而直接殺死微生物,這一過程就與NO有關(guān)。 人們早就知道免疫系統(tǒng)的活動與尿中硝酸鹽含量升高有關(guān),顯然NO是硝酸鹽的前體。 據(jù)報道, NO作為機體的免疫系統(tǒng)的一部分,至少有兩種作用方式,一是依靠自身的毒性直接殺死細菌;二是阻斷細菌的代謝途徑。在后一種方式中, NO攻擊某些酶中的金屬離子,導致酶畸變,病毒細胞無法分裂和生長。 NO在巨噬細胞中的受控生成,是巨噬細胞殺死癌癥細胞和入侵微生物的重要原因。,生殖系統(tǒng)作用,調(diào)節(jié)性功能 NO與男性的性生理過程有直接的關(guān)系.當生殖器神經(jīng)得到性興奮的信息后即產(chǎn)生NO,引起生殖器血管擴張,血液涌入而完成勃起.若NO的生成出現(xiàn)障礙,所有重要的血管不能擴張就會導致勃起障礙. 雌激素的作用 絕經(jīng)前婦女心血管疾病的發(fā)病率和死亡率均低于男性，但絕經(jīng)后迅速上升，達到與男性相似。目前認為絕經(jīng)前，雌激素可能對動脈粥樣硬化和心肌梗死有預(yù)防作用，其機制尚不完全清楚，已發(fā)現(xiàn)心血管系統(tǒng)有雌激素受體，雌激素可能刺激高密度脂蛋白的生成，減少低密度脂蛋白，因而可降低血中膽固醇。雌激素能使血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生NO，使血管擴張，改善循環(huán)。血管上皮細胞有雌激素受體，雌激素對鈣有拮抗作用，可能抑制動脈粥樣硬化和斑塊的生成。,癌癥,在多種腫瘤病人體內(nèi)檢測到NO水平增加。 ＮＯ可能參與了腫瘤發(fā)生發(fā)展過程，而晚期腫瘤患者血ＮＯ下降趨勢有可能成為預(yù)后不良的臨床指標 一氧化氮（ＮＯ）參與了體內(nèi)的多種病理生理過程，由于ＮＯ合酶（ＮＯＳ）廣泛存在于各種腫瘤細胞中〔１〕，ＮＯ與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系已日益受到關(guān)注。 自由基是一類化學性質(zhì)活躍的物質(zhì)，它可使生物膜脂質(zhì)過氧化，蛋白質(zhì)變性、細胞壞死， 甚至基因突變，引發(fā)腫瘤。,NO在心血管中的生物學作用,（一）舒張血管，降低血壓 —短期機制： a.NO作用機制； b. 減少血管對非腎上腺素能刺激的反應(yīng)。 —長期機制：通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮血管收縮和生長因子的表達。 *正常生理情況下，它改變血 管的基礎(chǔ)張力， 調(diào)節(jié)血壓和組織血流量。血液中的乙酰膽堿(ACh)、緩激肽，以及血小板釋放的5-羥色胺、 凝血酶原、ADP等活性物質(zhì)均是通過L-arg-NO途徑而發(fā)揮擴血管作用的。,NO作用機制： NO彌散進入VSM細胞內(nèi)，激活鳥苷酸環(huán)化酶，從而使三磷酸鳥苷轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)磷酸鳥苷。使得肌球蛋白去磷酸化，進而使VSM松馳，血管擴張血壓下降。,（二）維持心輸出量 負性肌力和降低心肌氧耗量 *內(nèi)源性或外源性NO對離體豚鼠心臟 *用L-NAME動脈注射 對心肌收縮力和氧耗量無明顯影響 *麻醉犬：L-NAME，可使體循環(huán)阻力增加和劑量依賴性的血壓升高。 參與冠脈收縮與舒張的動態(tài)平衡，使動脈始終維持較低張力，對冠脈基礎(chǔ)血流量無影響。,（三）抑制血小板粘附聚集，參與內(nèi)皮抗血栓作用 有效的血小板抑制劑 *可抑制由ADP誘導的血小板聚集 *血小板中含有NOS，其活性隨血小板激活而增加。 與前列環(huán)素抗血小板聚集有協(xié)同作用 內(nèi)皮表面的抗血栓作用取決于兩者作用的協(xié)同。 使血小板中甘油醛3‘磷酸脫氫酶發(fā)生ADP核糖基化。,（四）抑制能量代謝 NO通過3種不同途徑抑制ATP的產(chǎn)生： —通過轉(zhuǎn)移ATP-核糖到3-磷酸甘油醛脫氫酶阻止葡萄糖分解； —通過結(jié)合到順式-烏頭酸酶的血紅素基團阻斷三羧酸循環(huán)； —結(jié)合到輔酶Q還原酶的血紅素基團而抑制氧化磷酸化。,NO病理生理作用,（一）敗血癥休克—低血壓 機制：G-釋放的內(nèi)毒素可以觸發(fā)MФ和T淋巴細胞炎性細胞因子引起敗血癥休克和釋放IL-1、IL-2、TXA2、IFN-?和TNF-?、?，誘導MФ和VSMCs的iNOS過度表達，導致NO過量生成，引起血管擴張和組織的損傷。 NOS抑制劑：可以逆轉(zhuǎn)內(nèi)毒素誘導的低血壓，同時可改善臨床上難治性低血壓。,（二）與心肌收縮功能不足的關(guān)系 心力衰竭時，NO可能通過下列途徑增加釋放： —TNF- ?、IL-2和IL-6通過激活cNOS，使NOS mRNA在心肌細胞表達增多； —炎性細胞因子可使心肌細胞iNOS活性明顯提高，這可能是心衰患者心肌收縮功能不全的原因； 心衰時NO代償性增多： —可減弱?腎上腺素能受體激活產(chǎn)生的正性肌力作用，而CHF患者此受體敏感性下降。 —NO可對抗內(nèi)皮素、血管緊張素等的血管收縮作用而降低外周阻力；負性肌力可使心肌收縮減弱，耗氧降低 —釋放過量，具有細胞毒性作用，可影響組織細胞的能量代謝等。,（三）心肌缺血再灌注損傷（I/R, ischemia/reperfusion） 再灌注期間，激活的白細胞和MФ滲入到心肌缺血區(qū)，釋放出炎癥介質(zhì)和細胞因子，激活心肌iNOS，導致過量NO生成，進而加重心肌損傷。 I/R可引起細胞凋亡。其嚴重程度與iNOS活性增高相一致。先用S-甲基異硫脲硫酸鹽抑制iNOS可明顯增加局部心肌血流和改善左室功能。因此推測iNOS生成增多可能是心肌細胞凋亡的機制之一。 IV SOD，可減少ONOO-和OH?的形成，減輕內(nèi)皮功能障礙和改善動脈壓，保護心肌功能。 適量的NO抑制中性白細胞吸附和浸潤到血管壁和心肌組織。NO前體SPM-5186能減輕兔I/R模型中心肌壞死和白細胞的集聚。從而減輕炎癥反應(yīng)。,（四）與動脈粥樣硬化的關(guān)系 內(nèi)皮基礎(chǔ)水平的NO通過抑制血小板粘附聚集、血栓形成和減少血管通透性，抑制AS形成； HC導致內(nèi)皮功能受損，減少基礎(chǔ)和藥理刺激引起的內(nèi)皮NO釋放，導致NO抗AS功能減弱； 白細胞粘附是AS 的早期因素。NO通過影響白細胞粘附分子CD11、CD1 8的活性或抑 制其表達，從而抑制白細胞粘附于血管內(nèi)皮。 NO很可能通過cGMP誘導機制，抑制SMC的分裂和增殖，通過抑制其增殖減少其膠原纖維、彈力纖維的產(chǎn)生，進一步防止動脈粥樣斑塊和硬化的形成和發(fā)展。 L-arg能恢復HC損傷的內(nèi)皮功能，提高血管對硝基擴血管物質(zhì)的敏感性。,（五）冠狀動脈痙攣（CAS） NO作為一種重要的心血管調(diào)節(jié)因子，有很強的擴張血管作用。eNOS的正常結(jié)構(gòu)和功能是維持冠狀動脈正常舒縮狀態(tài)、防止CAS的重要條件。 CAS患者存在eNOS基因的缺失或突變，導致eNOS基因的表達減少，而使冠狀動脈局部eNOS的活性及含量下降，使NO合成減少，以致血管活性物質(zhì)平衡失調(diào)，促進CAS的發(fā)生,（六）高血壓 原發(fā)性高血壓患者內(nèi)皮功能缺陷：基礎(chǔ)NO釋放減少，內(nèi)皮依賴性血管舒張缺陷。 NO分泌減少： —ET和NO之間的平衡破壞，血管收縮，周圍血管阻力增加; —促使VSMC的有絲分裂，VSMC增殖并向內(nèi)膜下遷移，使血管腔狹窄，管壁增厚; —促使血小板粘附和聚集，血液粘滯性增高，加重微循環(huán)障礙，增加外周阻力， SHR：給予NOS競爭性拮抗劑L-NNA( N-硝基-L-精氨酸)后，血壓進一步升高，腦卒中發(fā)生率顯著增加。導致血壓升高,NO供體研究進展（NO donor）,正常生理狀態(tài)下機體可產(chǎn)生適當水平的NO以維持各系統(tǒng)的機能，但許多慢性疾病如高血壓、動脈粥樣硬化等可造成血管內(nèi)皮細胞損傷，使NO產(chǎn)生減少，此時補充外源性NO是一種必要的治療措施 NO供體是一類能在體內(nèi)釋放出NO的前體藥物，通常是指亞硝基類血管舒張劑，包括無機亞硝酸鹽（如硝普鈉）、有機硝酸(亞硝酸)鹽（如硝酸甘油）和巰亞硝基硫醇（如巰亞硝基谷光甘肽）等，有人將NO生物合成過程中的L-arg也歸為NO供體。,L-精氨酸（L-arg） 在體實驗證明L-arg可抑制血小板聚集和粘附，并能對抗高膽固醇引起的大鼠前列腺組織松弛缺陷，提示L-arg對栓塞性疾病具有一定療效。 L-arg可松弛離體血管平滑肌，對冠狀動脈血管的作用尤為明顯；臨床資料證明L-arg對輕度高血壓和肺動脈高壓患者有降壓作用。 在大鼠缺血再灌注模型實驗中，動物預(yù)先給予L-arg，可改善腎功能、增加尿量、降低尿肌苷水平，但同時使腎臟丙二醛的含量增加。,硝普鈉（SNP） 臨床用做降壓藥和氰化物中毒的解毒劑 降壓機制是通過釋放NO，激活鳥苷酸環(huán)化酶，增加血管平滑肌細胞內(nèi)cGMP水平，從而擴張血管； SNP可抑制由ADP和膠原蛋白誘導的血小板聚集，與其他NO供體不同的是SNP的這一作用不具有cGMP依賴性； SNP可增強介導葡萄糖攝取的5’AMP蛋白激酶α催化亞基的活性。,硝酸酯類（nitrate esters） 包括硝酸甘油、戊四硝酯、硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯等，均為臨床常用的抗心絞痛藥物 血管平滑肌內(nèi)釋放NO，NO與相應(yīng)受體結(jié)合，促進cGMP的合成，同時抑制細胞Ca2+內(nèi)流，降低細胞膜K+通道的活性，從而使血管平滑肌松弛而產(chǎn)生抗心絞痛作用 GTN起效迅速，并具有促進腦部血液循環(huán)的作用，但對血小板聚集的抑制作用不強。 尼可地爾（nicorandil）又名硝煙酯，是一新型血管擴張藥。在體內(nèi)通過釋放NO、增加細胞內(nèi)cGMP生成和激活鉀通道，而擴張冠狀動脈血管。,亞硝胺類(nitrosoamine) 為含硝基或亞硝基的胺類化合物，在體內(nèi)產(chǎn)生NO。 嗎多明已使用于臨床治療穩(wěn)定型心絞痛、充盈壓較高的急性心肌梗死。其作用機制是擴張容量血管、降低心臟前負荷、擴張阻力血管而降低心臟后負荷，從而降低心肌耗氧量；也能擴張冠狀動脈，促進側(cè)枝循環(huán)開放，增加缺血區(qū)的血液供應(yīng)。 SIN-1具有較強抑制冠狀動脈血栓形成和較明顯降壓作用?？蓪功?腎上腺神經(jīng)遞質(zhì)對大鼠心肌細胞的正性肌力作用，降低心肌細胞收縮幅度和瞬時Ca2+濃度。其機制與降低細胞內(nèi)cAMP水平，升高cGMP水平，抑制受磷蛋白及肌鈣蛋白I的磷酸化有關(guān)。,亞硝基硫醇類（nitrosothiols） 由某些化合物上的巰基（-SH）H原子被亞硝基取代后所形成。亞硝基硫醇類化合物在體內(nèi)可被迅速分解釋放出NO。 而起到松弛血管平滑肌，降低血壓的效果。具有降低血壓和抑制血小板聚集的作用。 可用于預(yù)防動脈粥樣硬化和缺血再灌注損傷等疾病的治療。,NO-非甾體抗炎藥（NO-NSAIDS） 在傳統(tǒng)非甾體抗炎藥化學結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上連接能釋放NO的集團，從而減輕傳統(tǒng)非甾體抗炎藥的胃腸道副作用。 與傳統(tǒng)非甾體抗炎藥相比抗炎作用加強，同時胃腸粘膜損傷程度也大為降低，其中NO-氟比洛芬已進入臨床階段。 美國：I/IIa 臨床實驗結(jié)果證實，NCX 4016具有獨特的心血管抗炎癥譜，安全性良好。用LPS注射誘導血管炎癥，血小板和凝血活性的人臨床模型。I期實驗表明重復給藥一個星期后劑量加至800mg一天兩次治療，內(nèi)窺鏡治療發(fā)現(xiàn)安全性非常好。它是阿斯匹林NO供體衍生物，主要用于心血管病的預(yù)防和治療。,NOS抑制劑研究進展,左旋精氨酸(L-arg)類似物：如 L-NMA, L-NCPA，L-NAA, L-NAHA, L-NAME, L-NMME等都是NOS的競爭性抑制劑。 其中L-NAME和L-NAA是iNOS的選擇性抑制劑，對白介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)誘導產(chǎn)生的心肌收縮能力衰退具有明顯的保護作用。,糖皮質(zhì)激素： —能抑制各種細胞中由內(nèi)毒素或細胞因子誘導的NOS的活性，包括內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和肝細胞等。 —能顯著地抑制心肌梗塞中iNOS的表達和轉(zhuǎn)錄，降低心肌細胞中cGMP水平，降低過量NO對心肌細胞的毒性作用，對心肌的收縮功能起代償作用。 —對cNOS無抑制作用。,氨基胍 (aminoguanidine) 是一種iNOS的選擇性抑制劑，抑制作用大于精氨酸類似物， 它對iNOS的抑制作用明顯大于cNOS。 它能明顯延緩內(nèi)毒素休克引起的循環(huán)衰竭，改善內(nèi)毒素血癥中老鼠的成活率； 通過抑制iNOS的活性，使NO的合成減少，抑制內(nèi)毒素血癥引起的血壓下降和對去甲腎上腺素的血管低反應(yīng)性,異硫脲類似物（被硫替代的）：如 硫-甲基異硫脲(SMT)、硫-氨乙基異硫脲(SAETU)、硫-乙基異硫脲(SETU)、硫-異丙基異硫脲( SIPTU) 都是NOS抑制劑。 前兩者是iNOS的強大抑制劑。抑制作用明顯L-NMA，但對血管內(nèi)皮細胞NOS的抑制作用?L-NMA 顯著地改善急性心肌梗塞后的左室功能，增加心肌的血流供應(yīng)。,其它NOS抑制劑 雙氫吡啶拮抗劑和鈣通道激動劑(BYk8644)是一種非鈣依賴性NOS抑制劑。能抑制內(nèi)毒素誘導巨噬細胞產(chǎn)生NOS。鈣拮抗劑硝苯吡啶同樣能夠抑制體內(nèi)和體外非鈣依賴性NOS的活性。 轉(zhuǎn)移生長因子-β2劑量依賴性地抑制白介素-1β和TNF-α刺激GC的形成和NOS的誘導。 亞甲藍，一種GC抑制劑，它同樣抑制NOS的活性，改善膿毒性休克的血流動力學。 環(huán)胞霉素，一種免疫抑制劑，可有效地抑制iNOS基因和iNOS酶活性。,