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阿片類藥物不良反應(yīng)防治,癌性疼痛是癌癥患者最常見的癥狀，也是影響癌癥患者生活質(zhì)量的主要原因，癌痛的控制治療應(yīng)該是貫穿癌癥病程的始終。 阿片類止疼藥是癌性疼痛的關(guān)鍵性藥物，所以此類藥物的不良反應(yīng)的防治與疼痛治療本身同樣應(yīng)當(dāng)引起重視。,引言,常見不良反應(yīng) 便秘 惡心、嘔吐 嗜睡、鎮(zhèn)靜 尿潴留 瘙癢 罕見不良反應(yīng) 呼吸抑制,阿片類藥物不良反應(yīng),阿片類藥物通過模擬內(nèi)源性阿片肽作用阿片受體而起到鎮(zhèn)痛作用。阿片受體主要存在μ、к和δ三型，其中μ受體與鎮(zhèn)痛關(guān)系最為密切，激動(dòng)μ1受體，可發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，產(chǎn)生欣快感和藥物依賴；激動(dòng)μ2受體，可出現(xiàn)呼吸抑制和惡心、嘔吐癥狀；激動(dòng)к受體，可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用；激動(dòng)δ受體，可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、血壓下降和縮瞳作用。,作用機(jī)制,癌癥三階梯止痛治療可選的阿片類止痛藥物： 嗎啡、羥考酮、芬太尼和美沙酮等 研究表明，阿片類藥品不良反應(yīng)與劑量之間的關(guān)系隨不良反應(yīng)種類的不同而不同，劑量與中樞系統(tǒng)ADR相關(guān)性最明顯；胃腸道ADR的劑量-反應(yīng)關(guān)系微弱，其中便秘的發(fā)生與劑量有輕度相關(guān)，并且不隨服用時(shí)間的延長。,常用藥物,有研究表明，阿片類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生主要出現(xiàn)在起始階段、劑量調(diào)整階段以及病情進(jìn)展階段。 一般患者可能會(huì)短暫出現(xiàn)惡心、嘔吐、鎮(zhèn)靜、嗜睡、頭暈等癥狀，一般會(huì)自行緩解，而便秘可能長期持續(xù)存在。 為使這類鎮(zhèn)痛藥更好地發(fā)揮其療效，減輕患者的過度恐懼心理或避免不良反應(yīng)的發(fā)生，有必要了解本類藥物常見的不良反應(yīng)，方能采取積極的防治措施。,便秘是阿片類藥物最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率約90～100%。 阿片類藥物作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)μ受體主要產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，而激活胃腸道的μ受體則主要抑制胃腸道的蠕動(dòng)，腸蠕動(dòng)減慢會(huì)增加水和電解質(zhì)吸收，水分吸收增加造成便秘癥狀明顯。,一、便秘,,,,,,,,,刺激性瀉藥：酚酞、比沙可啶、番瀉葉。藥物對(duì)腸道有較強(qiáng)的刺激作用，引起廣泛性結(jié)腸蠕動(dòng)，產(chǎn)生反射性的排便。 潤滑性瀉藥（糞便軟化劑）：如甘油（開塞露）。溫和的刺激性藥物。 滲透性瀉藥：乳果糖，通過將身體的水分吸收到腸道或防止大便的水分被吸收來增加腸道的水分。使用時(shí)需補(bǔ)充水分。無腸道刺激性，可用于治療慢性功能性便秘。 膨脹性瀉藥：聚乙二醇，在腸內(nèi)吸收水分后變成膠體，使腸內(nèi)容物變軟，體積增大，反射性增加腸蠕動(dòng)而刺激排便。,便秘的藥物治療,容積性瀉藥：硫酸鎂，硫酸鈉，通過增加大便量，刺激腸道蠕動(dòng)，從而緩解便秘癥狀；對(duì)于糞便干結(jié)的患者效果好。一般需聯(lián)用幾天才能發(fā)揮作用。 一般在服用2-8小時(shí)出現(xiàn)，宜早晨空腹服用，如果劑量過高或劑量過大，硫酸鎂從組織內(nèi)吸收大量水分而導(dǎo)致脫水。連續(xù)服用后部分患者可能出現(xiàn)麻痹性腸梗阻，可引起便秘。,便秘的藥物治療,治療：評(píng)估便秘病因和嚴(yán)重程度，排除腸梗阻。 對(duì)于乳果糖，每日30～60ml； 聚乙二醇，每日1-3小袋；根據(jù)需要選擇一種刺激性瀉藥+大便軟化劑，如比沙可定，2～3片，口服，每日1次，聯(lián)合每日給予1次直腸栓劑（軟化劑）；必要時(shí)磷酸鈉溶液、生理鹽水灌腸，針對(duì)病因治療，如考慮為胃腸動(dòng)力下降，可用胃腸動(dòng)力藥物，甲氧氯普安(胃復(fù)安)，10～20mg，每日3次。,便秘的藥物治療,考慮選擇使用引起便秘風(fēng)險(xiǎn)較小的藥物。 芬太尼透皮貼劑受體選擇性高，其胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物分布比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于口服嗎啡的比例，因而其便秘發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于口服緩釋嗎啡、口服緩釋羥考酮。 因此，對(duì)發(fā)生便秘風(fēng)險(xiǎn)較高的癌癥患者，可考慮選擇芬太尼透皮貼劑治療慢性癌痛。 嗎啡：中樞與胃腸道的藥物分布比：1:3.4 芬太尼：中樞與胃腸道的藥物分布比：1:1.1,,惡心嘔吐是阿片類藥物刺激了中樞化學(xué)感受區(qū)、前庭核以及胃腸道阿片受體，導(dǎo)致中樞性嘔吐和胃腸蠕動(dòng)減慢所致。一般臨床有效的μ受體激動(dòng)劑都會(huì)引起一定程度的惡心和嘔吐。,二、惡心，嘔吐,阿片類藥物致惡心嘔吐的發(fā)生率約30％，一般發(fā)生于用藥初期，癥狀4～7天內(nèi)多能緩解。既往化療致惡心嘔吐反應(yīng)嚴(yán)重者，初用阿片類藥物易發(fā)生惡心嘔吐，強(qiáng)烈推薦給予預(yù)防性止吐藥。 鑒別診斷：如顱內(nèi)壓增高，腸梗阻，或化療、放療等。,,,注重預(yù)防： 初用阿片類藥的第一周內(nèi)，最好同時(shí)給予止吐藥物預(yù)防。如胃復(fù)安，10～20mg，每日3～4次；氟哌啶醇，為抗精神類藥物，不同劑量，藥理作用不同。每日1.5～3mg，可用于止吐治療，24h最大劑量可達(dá)10mg。必要時(shí)用5-羥色胺拮抗劑(昂丹司瓊、托烷司瓊或帕洛諾司瓊)，但需注意便秘的副作用。 癥狀持續(xù)1周以上者，重新評(píng)估惡心的病因和嚴(yán)重程度，考慮減少阿片類用量或換用藥物，或改變用藥途徑。對(duì)頑固嘔吐者，以丁酰苯類藥物氟哌利多或地塞米松等預(yù)防。,惡心、嘔吐的預(yù)防與治療,臨床表現(xiàn)：少數(shù)患者在用藥最初幾天，疼痛得到緩解后可能出現(xiàn)嗜睡，數(shù)日后癥狀自行消失，與疼痛控制后患者的睡眠狀況改善有關(guān)，一般不需要處理。 若持續(xù)超過1周，評(píng)估導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜的其他原因，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、其他可致鎮(zhèn)靜藥物、高鈣血癥、脫水、敗血癥、缺氧等。,三、過度鎮(zhèn)靜,預(yù)防：初次使用阿片類藥物時(shí)劑量不宜過高， 劑量調(diào)整以25～50％，逐漸增加；考慮合用非阿片類鎮(zhèn)痛藥，降低阿片類藥物劑量。 治療：減少阿片類藥物劑量，或改變用藥途徑。除茶，咖啡等外，必要時(shí)可給予興奮劑如咖啡因，l00～200mg，口服，6h一次；哌甲酯，5～10mg，每日1～2次。減少午后用藥，以避免夜間失眠。,藥物原因的處理,瘙癢是導(dǎo)致患者用藥后感覺不適的原因之一，發(fā)生率低于1％。 皮膚干燥的老年患者、晚期癌癥、黃疸及伴有糖尿病的患者，使用阿片類鎮(zhèn)痛藥容易出現(xiàn)皮膚搔癢。 對(duì)于輕度瘙癢，予適當(dāng)皮膚護(hù)理即可，注意皮膚衛(wèi)生，避免強(qiáng)刺激性外用藥、強(qiáng)堿性肥皂等不良刺激，一般不需特殊用藥。 嚴(yán)重者，應(yīng)評(píng)估是否存在其他病因，可適當(dāng)選擇局部性用藥和全身用藥，局部用藥主要選擇無刺激性止癢藥，皮膚干燥者可選用潤膚劑。全身用藥主要選擇抗組胺藥物。,四、皮膚瘙癢,嗎啡可引起膀胱括約肌痙攣導(dǎo)致尿潴留，發(fā)生率低于5％，但同時(shí)使用鎮(zhèn)靜劑患者發(fā)生率高達(dá)20％，腰麻術(shù)后發(fā)生率增加至30％。 預(yù)防：避免同時(shí)使用鎮(zhèn)靜劑；避免膀胱過渡充盈。 治療：流水誘導(dǎo)法、按摩膀胱區(qū)、熱水沖會(huì)陰部等誘導(dǎo)自行排尿。必要時(shí)導(dǎo)尿。對(duì)難以緩解者可考慮換用鎮(zhèn)痛藥物。,五、尿潴留,呼吸抑制是阿片類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，常見于使用阿片類藥物過量以及合并使用其它鎮(zhèn)靜藥物的患者。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)上的阿片受體（μ2受體）的激活與呼吸抑制直接相關(guān)，阿片受體大量存在于腦干呼吸中樞。應(yīng)用阿片類藥物后，能明顯觀察到低氧血癥、通氣量下降等各種阿片相關(guān)的抑制效應(yīng)。,六、呼吸抑制,阿片藥物的理化性質(zhì)、劑量、給藥途徑都可能產(chǎn)生不同程度的抑制效應(yīng)。如最先出現(xiàn)輕微的通氣障礙、呼吸頻率減慢。最終出現(xiàn)中樞呼吸暫停。在慢性癌痛患者使用控緩釋制劑中呼吸抑制的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于急性疼痛注射給藥者。 阿片類藥物所致的呼吸抑制表現(xiàn)為呼吸次數(shù)減少(<8次／分)，呼吸變深變慢，瞳孔縮小如針尖樣大小。嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)呼吸暫停、深昏迷、循環(huán)衰竭、死亡。,呼吸抑制的表現(xiàn)形式,疼痛是呼吸抑制最大的天然拮抗劑，只要有疼痛存在，就不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸抑制，刺激疼痛，喚醒患者是阿片類中毒呼吸抑制的徒手搶救最便捷的方法；建立通暢的呼吸道，增加吸氧，減少致死性低氧血癥的發(fā)生。,呼吸抑制的處理,按壓人中穴,1、刺激人中具有升高血壓的作用。任何原因造成的血壓過低都會(huì)危及生命。研究表明，節(jié)率性刺激人中能引起動(dòng)脈血壓升高。 2、刺激人中對(duì)呼吸活動(dòng)也有影響。連續(xù)弱刺激可引起持續(xù)性吸氣興奮，適當(dāng)?shù)墓?jié)律性刺激則有利于節(jié)律性呼吸活動(dòng)的進(jìn)行。,呼吸抑制的藥物治療,阿片類藥拮抗劑：納洛酮0.4mg加入10ml生理鹽水中緩慢靜脈推注，滴速為1ml(0.04mg)／30-60秒，直至癥狀改善。如果10min仍無效，而納洛酮總量達(dá)到1mg，應(yīng)考慮其他導(dǎo)致呼吸抑制的原因，排除阿片中毒。由于控緩釋制劑作用時(shí)間長，納洛酮作用時(shí)間短，患者自主呼吸恢復(fù)后應(yīng)觀察24h，做好重復(fù)給納洛酮的準(zhǔn)備。 阿片類過量者靜脈注射納洛酮后可即刻誘發(fā)嘔吐，應(yīng)注意保護(hù)氣道。 納洛酮可引起高血壓和心律失常，主要見于原有心血管疾患者。 納洛酮作用持續(xù)時(shí)間較嗎啡短，有可能發(fā)生呼吸再抑制，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，并酌情重復(fù)給藥。,謝謝,,