《【基金標書】2010CB732600-心腦血管易損斑塊的高分辨成像識別與風險評估預(yù)警體系重大問題的基礎(chǔ)研究》由會員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《【基金標書】2010CB732600-心腦血管易損斑塊的高分辨成像識別與風險評估預(yù)警體系重大問題的基礎(chǔ)研究（33頁珍藏版）》請在裝配圖網(wǎng)上搜索。

項目名稱： 心腦血管易損斑塊的高分辨成像識別與風險評估預(yù)警體系重大問題的基礎(chǔ)研究首席科學家： 張元亭 深圳先進技術(shù)研究院起止年限： 2010 年 1 月-2014 年 8 月依托部門： 中國科學院一、研究內(nèi)容本項目圍繞易損斑塊早期診斷、早期 預(yù)警的重大需求，以研究發(fā)展易損斑塊高分辨、高靈敏、快速檢測成像與識別 和易損斑塊風險評估及其易 損患者實時早期預(yù)警體系的理論方法與關(guān)鍵技術(shù)為主要目的，研究解決以下兩個方面的關(guān) 鍵科學問題。關(guān)鍵科學問題一：易損斑塊結(jié)構(gòu)、 組分、生物 標記物的高分辨成像理 論和方法這一關(guān)鍵科學問題的內(nèi)涵包括（1）易損斑塊標記物的高靈敏單分子檢測與多模成像的分子靶向研究，和（2）斑塊結(jié)構(gòu)、組分與分子標記物的高分辨成像兩大方面的核心 問題。主要目的是從理論和方法上突破現(xiàn)有檢測手段對易損斑塊的纖維帽厚度、脂質(zhì)核形態(tài)、表面炎癥等檢測分辨的極限。主要研究內(nèi)容為：（1） 易損斑塊標記物的高靈敏單分子檢測和多模成像的分子靶向研究：利用高靈敏單分子檢測理論和方法，結(jié)合新的光學成像 識別理論，探究新型高分辨率高靈敏度的易損斑塊分子標記物檢測方法。篩選中國人群覆蓋率高的分子 標記物，并在單分子水平揭示動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的分子機制。研究發(fā)展血管斑塊分子成像所需要的分子靶向技 術(shù)及分子靶向多模成像微/納米探針。（2） 易損斑塊的血管內(nèi)光聲、超聲雙模成像：以成像斑塊精細結(jié)構(gòu)、辨識斑塊組分、定量纖維帽厚度為主要目標，研究和 發(fā)展具有原理性創(chuàng)新的血管內(nèi)高分辨光聲和超聲雙模成像識別理論方法和原型樣機。揭示聲、光等能量形式在動脈血管內(nèi)傳輸、相互作用、能量轉(zhuǎn)換與信號產(chǎn)生機理。開展斑塊精 細結(jié)構(gòu)成像、斑 塊組分光聲光 譜選擇性識別和定量分析纖維帽厚度研究，為易損斑塊判斷提供在位活體 檢測標準。（3） 易損斑塊 無創(chuàng)、高分辨超聲功能與分子定量成像：研究能 對動脈粥樣硬化斑塊形態(tài)結(jié)構(gòu)、粘彈特性和炎癥程度進 行無創(chuàng)、高分辨、高幀率聲刺激響應(yīng)譜成像和分子靶向增強灌注功能超聲定量成像的理論方法與原型樣機。研究 闡明動 脈血管流場和超聲場中分子靶向微觀力學機制與非線性聲學特性。通 過實驗，從 動脈粥樣硬化斑 塊無創(chuàng)、高分辨超聲功能與分子定量成像這一角度，研究炎癥程度與斑 塊易損性的量化關(guān)系。（4） 快速高分辨率冠狀動脈血管壁磁共振成像：研究和發(fā)展基于部分可分離函數(shù)模型的高時空分辨率磁共振成像方法，采用稀疏采樣理論， 實現(xiàn)快速高分辨冠狀 動脈血管壁成像，在動態(tài)目標條件下，提供完整的斑 塊精細結(jié)構(gòu)形態(tài)圖像。探討順磁性或氟化納米顆粒以及多因子的大分子鏈接機制，發(fā)展高特異性、高靈敏性 MRI 納 米探針及檢測方法，與 MRI 分子成像結(jié)合，對斑塊進行更為精 細的結(jié)構(gòu)與功能描述。關(guān)鍵科學問題二：易損斑塊破裂機制、定量 風險評估及其易 損患者個性化早期預(yù)警這一關(guān)鍵科學問題的內(nèi)涵包括（1）斑塊及其周圍力學參量分布估計與易損斑塊破裂的力學機制，和（2）基于多元信息的易 損斑塊風險評估及其易損 患者的實時監(jiān)控預(yù)警兩大方面的核心問題。主要目的是在闡明易 損斑塊破裂的力學機制的基 礎(chǔ)上， 創(chuàng)立易損斑塊風險評估及其易損患者實時早期預(yù)警體系的理論與方法。主要研究內(nèi)容為：（1） 生物力學對斑塊易損性作用的基礎(chǔ)理論研究：利用血管內(nèi)光聲和 IVUS 雙模影像、結(jié)合納米力學模型，對斑塊及其 纖維帽進行高分辨的組織應(yīng)變 分布計算與彈性分布重建；利用超聲造影微泡和高幀率超聲成像手段，研究和 發(fā)展斑塊表面及其附近流速、剪切力、 壓力與壓力梯度二維和三維分布可視化的基礎(chǔ)理論與關(guān)鍵技術(shù)。 觀察在高、低和震 蕩等復(fù)雜或紊亂剪切力以及不同頻率流體壓力脈沖對膠原合成和降解關(guān)鍵酶的作用與分子機制；分析斑塊表面流場分布與斑塊膠原代謝和炎癥反應(yīng)以及應(yīng)變分布之間的內(nèi)在聯(lián)系。由此探討斑塊表面力學因素在斑塊發(fā)展及破裂過程中的作用機制。（2） 血管斑塊 多模影像融合與識別理論方法：利用無創(chuàng)、高分辨超聲功能與分子定量成像和快速高分辨率冠狀動脈血管壁磁共振成像的互補性，研究心血管斑塊多模影像融合應(yīng)用的圖像分割、配準、特征提取、特征配對、斑 塊識別等理 論方法與算法。與血管內(nèi)光聲成像結(jié)果對照，通過離體、在體及臨床實驗驗證理論方法，并形成血管斑塊多模醫(yī)學影像融合識別的客觀評估標準。（3） 斑塊易損 性定量評價、風險評估及其易損患者的實時早期預(yù)警：在血管斑塊多模影像融合與識別基礎(chǔ)上，綜合分析血管與易 損斑塊三維彈性、 結(jié) 構(gòu)與成分信息，并結(jié)合彈性力學理論，建立斑塊易損性客觀評 價模型，確定斑 塊易損性。結(jié)合流體力學 Navier-Stoke 方程和纖維帽諧振變形理論，研究血管、斑塊和局部血流場的流固耦合作用，探索斑塊破裂的發(fā)生發(fā)展過程?；诹黧w力學和血液循 環(huán)動力學基本理論，探 討 各種可無創(chuàng)檢測的外部誘導(dǎo)因子對斑塊破裂的多重影響機制， 進而建立個性化易損斑塊破裂 風險評估模型，確定斑 塊破裂臨界狀態(tài)。以此臨界狀態(tài)為主要判據(jù)，結(jié)合軀體傳感網(wǎng)絡(luò)（BSN，以下簡稱軀感網(wǎng)）斑塊破裂誘因相關(guān)信息，實現(xiàn)易損患者斑 塊破裂實時早期預(yù)警。二、預(yù)期目標本項目的總體目標： 針對引發(fā)重大心腦血管我可以病的易損斑塊，以早期 識別 、早期 預(yù)警為指導(dǎo)原則，通過基礎(chǔ)與臨床、工程與醫(yī)學緊密 結(jié)合的跨領(lǐng)域跨學科交叉研究，實現(xiàn)易損斑塊高分辨率、高靈敏度、快速檢測關(guān)鍵影像理論 與方法的突破，建立個性化易損斑塊破裂定量風險評估模型，闡明易損斑塊破裂機制，發(fā)展個性化易 損患者實時早期預(yù) 警體系理論， 為降低我國心腦血管病的發(fā)病率和死亡率做出重大貢獻；通過原始創(chuàng)新，取得一批具有自主知識產(chǎn)權(quán)的突破性研究成果，為推動我國相關(guān)醫(yī)療 器械產(chǎn)業(yè)的跨越式發(fā)展提供源 頭動力；凝聚和培養(yǎng)高素質(zhì)創(chuàng)新型科研人才，為我國心腦血管和生物醫(yī)學工程相關(guān) 領(lǐng)域的可持 續(xù)科學發(fā)展提供后備力量。五年預(yù)期目標: 1) 實現(xiàn)高分辨率、高靈敏度、快速多模成像理論和方法的突破? 揭示多模能量形式在心腦血管內(nèi)傳輸和相互作用的基本機理，對所伴隨的散射、衰減/放大及能量形式的轉(zhuǎn)換進行量化分析并建立相 應(yīng)數(shù)學模型，為高分辨率、高靈敏度、快速多模成像奠定理論基礎(chǔ)；? 發(fā)展單分子、光聲雙模、超聲、核磁成像理論與方法， 為實現(xiàn) 易損斑塊早期形態(tài)和功能多模成像奠定基礎(chǔ)，為開展易 損斑塊前瞻性研究提供手段；? 篩選中國人群覆蓋率高的易損斑塊分子標記物， 為斑塊分子成像提供高效率靶標；2) 建立個性化易損斑塊破裂風險評估和易損患者實時早期預(yù)警體系的理論基礎(chǔ)? 提出新的多模影像融合理論和方法，建立血管易損斑塊三維形態(tài)與功能模型；? 篩選具有高敏感性和特異性的易損斑塊形態(tài)與功能特征，提出易損性評價新方法；? 闡明易損斑塊形態(tài)與功能、血流流場、破裂 誘導(dǎo)因子之 間的相互關(guān)系，揭示易 損斑塊破裂機制；? 研究多模信號在生物組織中的傳導(dǎo)機理，為斑塊破裂誘導(dǎo)因子的無創(chuàng)實時監(jiān)測提供新方法；建立個性化易損患者實時早期預(yù)警體系的理論基礎(chǔ)；3) 研制具有自主知識產(chǎn)權(quán)的醫(yī)學影像關(guān)鍵技術(shù)與穿戴式軀感網(wǎng)設(shè)備原型樣機? 研究單分子檢測、多模成像和多模信號監(jiān)測關(guān)鍵技術(shù)，發(fā)展可用于易損斑塊早期識別的醫(yī)療設(shè)備原型樣機，及可用于多模信號 實時監(jiān)測的軀感網(wǎng)終端設(shè)備樣機；? 快速光聲心腦血管成像系統(tǒng)原型樣機深度方向分辨率有望達到 15 微米；高幀率無創(chuàng)超聲成像系統(tǒng)原型樣機比現(xiàn)有超聲成像系統(tǒng)分辨率提高 2-4 倍；高分辨率冠狀動脈MRI 的分辨率有望提高到目前的 20 倍；4) 取得一批高質(zhì)量科研成果，培養(yǎng)一批高 層次科研人才? 發(fā)表 160 篇以上高質(zhì)量學術(shù)論文，影響因子總和大于 400，申請具有自主知識產(chǎn)權(quán)的國際和國內(nèi)發(fā)明專利 45 項以上；? 培養(yǎng)造就一批具有世界前沿水平的中青年科學家， 組建 3-4 個在相關(guān)領(lǐng)域具有國際重要影響的研究團隊，建立 1-2 個國家級重點實驗室。三、研究方案1）學術(shù)思路及技術(shù)途徑： 本項目圍繞易損斑塊高分辨高靈敏快速成像與個性化易損患者早期預(yù)警兩大基本科學問題展開研究，結(jié)合我國人群的疾病 譜特征，通 過研究快速高靈敏 單分子檢測方法，篩選中國人群中高覆蓋率的易損斑塊標記物，并 為后續(xù)多模成像方法提供高效率分子探 針靶標；通過研究光聲、超聲雙模成像方法，提高深度方向分辨率，從而得到易損斑塊纖維帽厚度、成分、結(jié)構(gòu)信息；通過研究高幀率超聲成像方法，無創(chuàng)地檢測 易損斑塊炎癥特征，從而建立炎癥與易損斑塊發(fā)生發(fā)展過程的定量對應(yīng)標準；通過研究三維快速高分辨率磁共振成像方法，提高圖像的分辨率，從而得到易 損斑塊在血管壁上的三維精 細形態(tài)學信息；通過研究彈性力學和血流流場成像方法和動物模型相結(jié)合， 進而闡明易損斑 塊破裂的外因機制；通過研究多模影像融合理論和外部誘導(dǎo)因子傳導(dǎo)機理，建立個性化易 損 斑塊定量評估和易損患者實時早期預(yù)警模型（見圖 1），為我國重大心 腦血管病防治提供新思路、新方法。2）創(chuàng)新點與特色： 本項目遵循早期發(fā)現(xiàn)、早期 診斷、早期干 預(yù)的理念, 瞄準導(dǎo)致心腦血管急性事件的最主要原因——易損斑塊，研究易 損斑塊高分辨成像識別方法、建立易損斑塊定量風險評估和易損患者實時早期預(yù)警的模型， 實現(xiàn)易損斑塊的早期識別與定量 評估、填 補易損患者個性化預(yù)警的空白、引領(lǐng)易損斑塊研究的國 際學術(shù)前沿。主要 創(chuàng)新點包括：在易損斑塊高分辨成像識別方法方面：? 首次將高靈敏和高分辨的快速單分子檢測方法與傳統(tǒng)的病理蛋白組學結(jié)合，篩選出中國人群中覆蓋率高的易損斑塊分子標記物，研究多模成像所需的新型高效分子靶向方法。? 開創(chuàng)易損斑塊的高分辨光聲成像識別方法，有望將深度方向分辨率提高到 15 微米，從而進行斑塊精細結(jié)構(gòu)成像、辨 識斑塊組分、定量 纖維帽厚度，為斑塊易損性判斷提供新型在位活體檢測標準。? 首次提出無創(chuàng)、高分辨、高幀率超聲功能與分子定量成像的理論與方法，克服現(xiàn)有斑塊檢測中血管內(nèi)成像具有創(chuàng)傷性且使用成本高、體外成像分辨率與靈敏度不足的主要缺陷，將現(xiàn)有斑塊超聲成像分辨率提高 2-4 倍，并首次確立炎癥特征與易損斑塊發(fā)生發(fā)展階段的定量對應(yīng)關(guān)系。? 基于稀疏離散采樣的磁共振超快成像理論與方法，突破目前磁共振成像的速度瓶 頸，提高幀速、克服心臟運動偽影，從而提高 現(xiàn)有磁共振成像的時 空分辨率，獲得血管壁精細結(jié)構(gòu)、脂質(zhì)核大小與組分等主要易 損斑塊診斷信息。在易損斑塊定量評估和易損患者實時早期預(yù)警模型方面：? 首次研究根據(jù)無創(chuàng)、實時 、快速的多 維速度場信息及壓 力/剪切力分布信息進行三維血管彈性成像、三維血流流場成像的新方法， 對生物力學與斑 塊易損性的關(guān)系進行系統(tǒng)研究。提出由力學基礎(chǔ)理論、力學信息可 視化技術(shù)到力學信號分子水平 調(diào)控機制的多層次學術(shù)新思路，建立斑塊易損性的力學新理 論， 為闡明易損斑 塊破裂機制打下堅實基礎(chǔ)。? 研究多模影像融合新理論，在國 際上首次建立基于多模影像融合的血管易 損斑塊三維形態(tài)與功能模型，定量評價斑 塊易損性。? 開拓聯(lián)系外部斑塊破裂誘導(dǎo)因子與斑塊血流場的研究新途徑，闡明可無創(chuàng)檢測的外部誘導(dǎo)因子對斑塊破裂的多重影響機制，并 結(jié)合多模影像信息，建立個性化易損斑塊破裂定量風險評估模型。? 利用我們前期國際認可的獨創(chuàng)性成果，研究 誘導(dǎo)因子相關(guān)多模信號在生物 組織中的傳導(dǎo)機理；最終，基于單分子檢測 、易 損斑塊多模成像及誘導(dǎo) 因子連續(xù)監(jiān)測，建立國際上第一個個性化易損患者實時早期預(yù)警模型。本項目涉及生物學、醫(yī)學、物理學、工程學等多學科的前沿交叉，解決生物醫(yī)學、特別是急性心腦血管病研究領(lǐng)域的重大基礎(chǔ)科學問題。在研究對 象方面， 本項目選擇目前國外研究尚不成熟、國內(nèi)研究處于起步 階段的易損斑塊為主要對象。本項目的開展不僅極有益于提高國人健康水平，更將引領(lǐng)國際 相關(guān)基礎(chǔ)研究的方向。 在研究路 線方面，本項目所設(shè)計的研究方案創(chuàng)新性強、內(nèi)容全面、邏輯 關(guān)系清晰，既為各種成像手段和多模信號測量的瓶頸突破提供新理論、新方法，又對易損 斑塊發(fā)展破裂機理做由局部到整體、由基本原理到 臨床驗證的全面研究，更在二者的基礎(chǔ)上提出具有重大 創(chuàng)新意義的個性化易 損斑塊評估與易損患者預(yù)警綜合模型。在應(yīng)用前景方面，本項目的理論與方法研究成果，為有自主知識產(chǎn)權(quán)的高分辨成像技術(shù)平臺發(fā)展、原型樣機 設(shè)計奠定基礎(chǔ)， 為新一代穿戴式多模信號 實時監(jiān)測技術(shù)提供理論支持和研發(fā)方向，更為降低重大心血管疾病的 發(fā)生率和死亡率提供理 論依據(jù)和有效手段，在個性化醫(yī)療的概念下，促進 從醫(yī)院到社區(qū)、家庭及個人的新型醫(yī)療體系的發(fā)展。3) 可行性分析：? 具備創(chuàng)新研究團隊： 本項目整合了全國從事生物醫(yī)學多模成像、心 腦血管疾病、和健康信息學研究的優(yōu)勢單位，包括 7 個國家、 衛(wèi)生部、教育部和中科院重點實驗室、 2 個國家一級重點學科、1 個國家重點學科、 1 個國家重點培育學科、1 個教育部重點學科、1個中國科學院-國家外專局“高精度多模態(tài)生物醫(yī)學影像學 ”創(chuàng)新團隊、 1 個教育部科技創(chuàng)新平臺、1 個國家級國際合作研究基地。這些參加單位一直致力于相關(guān)基 礎(chǔ)和關(guān)鍵技術(shù)研究，并得到國家、部委、和中科院重點項目支持，已在本領(lǐng)域取得了一些國際一流成果。本項目團隊具備承擔 973 重大科研項目的研究能力和學 術(shù)水平，可確保本 項目的順利完成。? 具備理論基礎(chǔ)和交叉學科研究經(jīng)驗：本項目屬理、工、醫(yī)綜合交叉學科研究，參研單位具有分子生物學、基礎(chǔ)醫(yī)學、工程學、數(shù)學、信息學和 臨床醫(yī)學等多學科優(yōu)勢，具有豐富的知識交叉與互滲經(jīng)驗，能營造 優(yōu)良的合作研究氛圍。中國醫(yī)學科學院阜外心血管病研究所在斑塊分子生物學與臨床醫(yī)學方面， 華南師范大學在生物醫(yī)學光聲雙模成像方面，西安交通大學在醫(yī)學超聲成像方面，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院在磁共振成像方面，山東大學在易損斑塊破裂的分子機制、生物力學和數(shù)學應(yīng)用理論研究方面，中國科學院深圳先 進院醫(yī)工所在單分子檢測、快速磁共振成像、超聲分子成像、穿戴式軀感網(wǎng)（BSN）易損斑塊誘導(dǎo)因子測量、生理系統(tǒng)建模等等方面都已有成功的探索，并在一些相關(guān) 領(lǐng)域取得重大突破，為本項目順利開展、最終建立我國第一個易損斑塊風險 定量評估系統(tǒng)和易損病人實時早期預(yù)警體系奠定了堅實基礎(chǔ)。? 具備主要研究平臺與相應(yīng)關(guān)鍵技術(shù)：整個團隊具備本項目所需的研究技術(shù)平臺和幾乎全部大型儀器與設(shè)備，其中包括超聲分子影像平臺、光聲雙模影像平臺、3T 核磁共振成像平臺（購置中）、心肌細胞電生理研究平臺、 顯微 CT 影像平臺、聲光共聚焦超高速顯微成像平臺、蛋白質(zhì)檢測與質(zhì)譜 分析平臺、活體小 動物分子熒 光成像平臺、實時三維超聲心動圖儀、心血管數(shù)字剪影儀 、血管內(nèi)超聲（ IUVS）顯像儀、透射電鏡及掃描電鏡、流式細胞儀、熒光定量 PCR 儀、超 凈工作間等；相應(yīng)的技術(shù)，包括快速 MRI 成像技術(shù)、分子生物學技術(shù)、生物醫(yī)學數(shù)據(jù)處 理與分析技術(shù)、多模成像技 術(shù) 、生物力學與生理建模技術(shù)，以及項目開展所需的心血管疾病臨床診斷及治療等方面的豐富經(jīng)驗。這些均為課題的實施提供了可靠的保證。具體 見“ 七、 現(xiàn)有工作基礎(chǔ)和條件 ”。? 具備一流專業(yè)研究人才：本項目具備一流的科研人才隊伍，其中有中國科學院院士 1 人，國家杰出青年科學基金獲得者 2 人，中國科學院百人 計劃 2 人，國家有杰出 貢獻的中青年專家 1 人，國家百千萬人才工程第一、二層次首批入選專家 1 人，衛(wèi)生部有突出貢獻的中青年專家 1 人，國際醫(yī)學與生物工程院院士（ Fellow of International Academy of Medical and Biological Engineering）1 人，IEEE Fellow1 人，美國醫(yī)學與生物工程院外籍院士（Member of the College of Fellows, American Institute of Medical and Biological Engineering）1 人，IEEE（國際 ）生物醫(yī)學信息技術(shù)學報總編輯 1 人。研究骨干平均年齡42 歲。研究團隊結(jié)構(gòu)合理，匯集分子生物學專家、臨床醫(yī)學專家、物理學專家、數(shù)學專家、工程學專家等，用學科交叉研究的手段，切實解決項目中的重大問題。課題組成員具有良好的科研創(chuàng)新能力，曾在 Science、Nature Materials、Circulation、Nature CPCM 和IEEE Trans. Biomedical Engineering 等國際一流雜志上發(fā)表過多篇與本課題相關(guān)的論文。參加本項目的中國科學院-國家外 專局聯(lián)合“高精度多模態(tài) 生物醫(yī)學影像學” 創(chuàng)新團隊的海外成員有 IEEE Fellow 4 人，美國醫(yī)學與生物工程院院士 4 人, IEEE（國際）生物醫(yī)學工程學會主席 1 人， IEEE 醫(yī)學成像學報編委 3 人, 其中還包括與 MRI 發(fā)明人、諾貝爾獎得主勞特伯工作 17 年之久的快速 MRI 成像國際知名專家梁志培教授，首次將量子點引入生物學的國際知名專家聶書明教授，和首位 華人 IEEE（國際）生物醫(yī)學工程學會主席、生理功能多模成像專家 賀斌教授。 該創(chuàng)新團隊成員享有國 際聲譽，曾在Science、Nature 和 IEEE 醫(yī)學成像學報等國際一流雜志上發(fā)表過多篇與本課題相關(guān)的論文。該創(chuàng)新團隊成員聶書明教授 10 年前首次成功地將不同 熒光特征的量子點與高分子層組合，從而形成具有不同光 譜特征和亮度特征的可標記 到生物大分子上的微粒，其在 Nature 和 Science 上發(fā)表的多篇文章引起了國際同行的廣泛關(guān)注，單篇引用高達2000 次以上。醫(yī)用 CT 國際知名專家潘曉川及動態(tài) MRI 國際知名專家楊廣中等中國科學院-國家外專局“高精度多模態(tài)生物醫(yī)學影像學”創(chuàng)新團隊 海外成員的合作參與有利于本項目取得國際一流研究成果并培養(yǎng)國際一流交叉學科創(chuàng)新人才。本項目課題組成員也具有承擔國家級重大項目（863，973 和國家自然科學基金重點）和國 際重大合作項目（歐盟第七框架 FP7-心循環(huán) “HeartCycle” 項目）的研究經(jīng)驗，如山東大學齊魯醫(yī)院研究隊伍成員曾參與兩個心血管疾病 973 項目，具有豐富的 973 項目研究經(jīng)驗。本項目選題切入目前導(dǎo)致心腦血管猝死的主要原因，瞄準易 損斑塊研究的前沿領(lǐng)域，抓住制約心腦血管猝死防治的“瓶頸”問題。各參加單位不僅積累了扎實的科研基礎(chǔ)，而且在研究隊伍和科研條件方面均有雄厚的實力。通 過 5 年的強強聯(lián) 合，共同攻關(guān)，本項目一定能達到預(yù)期目標，降低心腦血管病 發(fā)生率和死亡率，引 領(lǐng)國際易 損斑塊研究發(fā)展方向。4）組織方式：本項目由中國科學院深圳先進技術(shù)研究院/中國科學院生物醫(yī)學信息與健康工程學重點實驗室負責組織實施，主要參加 單位為：中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院、華南師范大學、西安交通大學、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院和山東大學。本 項目將在首席科學家的 組織協(xié)調(diào)下，圍繞關(guān)鍵科學問題，發(fā)揮各課題組優(yōu)勢專長 ，加 強各實驗室 間的交流，實現(xiàn)技術(shù)資源與優(yōu)秀人才共享。對有望重大突破的 課題，加 強優(yōu)秀人員引進及經(jīng)費調(diào) 度。項目執(zhí)行期間，以課題組為單元，發(fā)揮科學家個人和研究小 組的專長，分工合作，以達到最高效的人 員配合，最優(yōu)化的項目組織。其基本組織形式如下：? 研究經(jīng)費統(tǒng)一由首席科學家調(diào)度，首席科學家對項目進度進行監(jiān)管、對項目執(zhí)行過程進行協(xié)調(diào)和綜合集成； ? 由經(jīng)費購買的設(shè)備為各參加研究單位擁有，調(diào)研、 論文 發(fā)表、國內(nèi)外學 術(shù)會議、專利申請費用等開銷均由各自經(jīng)費支付； ? 單分子成像檢測系統(tǒng)由中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院、中國科學院深圳先進院醫(yī)工所為主研制提供； ? 血管斑塊光聲多模成像系統(tǒng)由華南師范大學為主研制提供； ? 無創(chuàng)、高分辨和實時動態(tài)超聲功能與分子成像系統(tǒng)由西安交通大學為主研制提供； ? 磁共振心血管分子成像系統(tǒng)由中國科學院深圳先進院醫(yī)工所/首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院為主研制提供；? 易損斑塊的生物力學模型由山東大學為主研制提供；? 多模圖像和誘導(dǎo)因子融合系統(tǒng)以及易損斑塊定量破裂風險評估及其易損患者實時早期預(yù)警模型由中國科學院深圳先進院醫(yī)工所/山東大學為主研制提供；? 同時，山 東大學和中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院分別為易損斑塊的各種檢測方法、監(jiān)測手段、以及評價和預(yù)警系 統(tǒng)提供動物和臨床驗證平臺； ? 本項目每年至少舉行一次學術(shù)研討會議，每年 2—3 次課題負責人碰頭會，檢查實施情況。圖 1：本項目的學術(shù)思路與技術(shù)途徑圖5）課題設(shè)置：本研究項目的主要目標是研究解決心腦血管易損斑塊的高分辨成像識別與風險評估預(yù)警體系中的重大基礎(chǔ)問題。圍繞 易損斑塊的檢測、 評估和易 損患者預(yù)警，研究包括建立各種成像模式對易損斑塊的高靈敏度、高特異性早期 檢測的基本理 論、方法和模型，構(gòu)建多模成像信息與斑塊破裂誘導(dǎo)因子實時監(jiān)測信息的信息融合平臺，創(chuàng)建易損斑塊定量風險評估及易損患者實時早期預(yù)警模型?；谡w考慮，共設(shè)立六個課題 ，由三家高校、一家科研單位和兩家醫(yī)院共六個單位承擔。六個課題互連互補、逐步遞進，共同立足于易損斑塊的早期識別、評估及易損患者預(yù)警的研究，為重大心腦血管疾病的防治提供新策略、新方向（見圖 2）。圖 2：各課題之間的相互關(guān)系課題 1、易損斑塊標記物的高靈敏單分子檢測和多模成像的分子靶向研究預(yù)期目標：1. 發(fā)展超靈敏高分辨快速的單分子檢測/成像新理論，更有效地對血液中的生物標記物進行特異性篩選。2. 揭示斑塊內(nèi)分子-分子間生物信號 傳導(dǎo)的動力學機制及生物學效應(yīng)；進一步探討斑塊的發(fā)病機理，在單分子水平上揭示 動脈粥樣硬化發(fā)生、 發(fā)展和轉(zhuǎn)歸 的病理生理機制，為阻止易損斑塊的發(fā)展提供可靠依據(jù)。3. 找出在中國人群中覆蓋率高的分子標記物， 發(fā)展斑塊分子的高效率靶向技 術(shù)， 為斑塊的多模分子成像提供基礎(chǔ)。研究內(nèi)容：發(fā)展超靈敏高分辨率快速的單分子檢測/成像新理論和新技術(shù)，同 時發(fā)展多模成像的分子靶向技術(shù)，并應(yīng)用于易損斑 塊分子標記物的高靈敏度高特異性早期 鑒別。根據(jù)易 損斑塊分子標記物準確判斷心腦血管病中炎癥的發(fā)生、易 損斑塊的形成等重要 過程，從 單分子水平揭示易損斑塊發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸 的分子機制。1. 結(jié)合新的光學成像理論，發(fā)展超靈敏高分辨快速單分子 檢測/ 成像新理論，探究新型高分辨率高靈敏度快速易損斑塊分子標記物檢測方法，并 進而 輔助分子靶向篩選。2. 發(fā)展多模成像的分子靶向技術(shù)，與 傳統(tǒng)的病理蛋白組學 結(jié)合， 針對中國人群易損斑塊（生物標記物）進行檢測和比對， 發(fā) 展血管斑塊分子成像所需的高效靶向技 術(shù)，并準確 認識動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展過程中血管內(nèi)皮損傷、血脂代謝、新生血管的 結(jié)構(gòu)、網(wǎng)絡(luò)的特異性規(guī)律。3. 找到易損斑塊的單分子水平的蛋白質(zhì)變化與異常生命現(xiàn)象，在單分子水平上認識斑塊內(nèi)分子－分子間生物信號傳導(dǎo)的動力學機制，從而揭示 動脈粥 樣硬化形成發(fā)生、 發(fā)展和轉(zhuǎn)歸，調(diào)節(jié)因素的病理生理機制以及提出阻止易 損斑塊發(fā)展的新原理。經(jīng)費比例：17.30%主要承擔單位：深圳先進技術(shù)研究院、阜外心血管病醫(yī)院課題負責人：宋雷學術(shù)骨干：張春陽、金雷、鄒玉寶、滕思勇、張沛、王志民、王虎、王越夫、王東、孫凱、婁可佳、袁晉青、唐熠達 。課題 2、易損斑塊的血管內(nèi)光聲、超聲雙模成像預(yù)期目標：1. 開創(chuàng)可反映斑塊精細結(jié)構(gòu)、辨 識斑塊組分、定量 纖維帽厚度的光聲成像方法，為易損斑塊的識別提供精確、定量參數(shù)，為易損斑塊預(yù)警模型的構(gòu)建提供基礎(chǔ)。2. 開發(fā)和研制高分辨率、高靈敏度、快速光聲心腦血管成像系統(tǒng)原型樣機；系統(tǒng)橫向分辨率達 200 微米，縱向（深度）分辨率達 15 微米。研究內(nèi)容：本課題以成像斑塊精細結(jié)構(gòu)、辨 識斑塊組分、定量 纖維帽厚度 為主要目標，開創(chuàng)具有原理上創(chuàng)新的高分辨光聲成像識別方法。主要包括光聲 傳輸 特性、光聲光 譜選擇特性與斑塊組分識別、光聲內(nèi)窺成像系統(tǒng)以及 對應(yīng)成像算法等四個方面的研究內(nèi)容。1. 開創(chuàng)可反映斑塊細微結(jié)構(gòu)的高分辨率光聲成像方法。通 過揭示聲、光等能量形式在心 腦血管通道內(nèi)傳輸、相互作用、能量轉(zhuǎn)換與信號產(chǎn)生機理，建立相應(yīng)的數(shù)學模型，為血管內(nèi)光聲、超聲雙模成像奠定理論基礎(chǔ)。開展斑 塊細微結(jié)構(gòu)成像，定量分析 纖維帽厚度，為斑塊易損性判斷提供在位活體檢測標準。2. 開展易損斑塊組分的光聲光譜選擇性識別研究。根據(jù)斑塊組織的光譜特異性吸收差異獲取斑塊組分信息；定量研究膠原、脂 質(zhì)和纖維的相對含量與斑 塊易損性的關(guān)系。3. 開發(fā)和研制集連續(xù)可調(diào)諧的脈沖激發(fā)、多元 環(huán)形陣列超聲探 測、高靈敏度弱聲信號 檢測于一體的光聲、超聲雙模血管內(nèi)窺成像系統(tǒng)，重點解決光 纖側(cè) 向定向散射輸出與激發(fā)均勻性問題。4. 建立適于環(huán)狀內(nèi)窺陣列的小角度濾波反投影算法，開展斑塊二維、三 維圖像重建研究。利用多通道并行實時采集，實現(xiàn) 高幀頻光聲圖像重建，有效消除脈搏搏動帶來的偽影。經(jīng)費比例：14.57%主要承擔單位：華南師范大學課題負責人：劉頌豪學術(shù)骨干：邢達、陳偉、朱德斌、楊思華、向良忠、歐忠敏、吳寶艷。課題 3、易損斑塊無創(chuàng)、高分辨超聲功能與分子定量成像預(yù)期目標：1. 研究發(fā)展能對動脈粥樣硬化斑塊形態(tài)結(jié)構(gòu)、炎癥程度和粘彈特性進行無創(chuàng)、高分辨超聲功能與分子定量成像的理論與方法，使 對斑塊形態(tài)結(jié)構(gòu)無 創(chuàng)超聲成像分辨性能提高2-4倍；使對斑塊炎癥程度和粘彈特性進行無創(chuàng)、高分辨超聲功能與分子定量成像成 為可能，分辨性能提升一個數(shù)量級。2. 與現(xiàn)有超聲成像前沿技術(shù)結(jié)合，研究原型 樣機，從根本上擴展現(xiàn)有全數(shù)字化彩色超聲成像的工作模式；克服現(xiàn)有斑塊檢測血管內(nèi)成像技術(shù)的創(chuàng)傷性、使用成本高以及體外成像分辨率、靈敏度不夠等局限。研究內(nèi)容：本課題以研究動脈粥樣硬化斑塊形態(tài)結(jié)構(gòu)、炎癥程度和粘彈特性為目標， 進行無創(chuàng)、高分辨超聲功能與分子定量成像的理論與方法研究；通過解決成像過程中心臟搏動與血液流動等產(chǎn)生的復(fù)雜強干擾問題，量化炎癥程度與斑 塊易損性的關(guān)系。1. 結(jié)合高幀率、較高頻率超聲成像與超分辨 圖像重建，研究動脈粥樣硬化斑塊體外高分辨超聲成像理論與方法。研究動 脈粥樣硬化斑塊聲刺激響應(yīng)譜 高幀率超聲成像理論與方法，提高斑塊與正常組織之間粘彈性力學特性圖像的差異性。2. 開展用于炎癥程度評價及動脈粥樣硬化斑塊的分子靶向增強灌注參量成像的亞微米復(fù)合微泡系統(tǒng)理論建模與仿真。在 動脈血管和超聲場中，研究分子靶向亞微米復(fù)合微泡系統(tǒng)振動、擴散、空化、斷裂釋放與重組機制；研究血管內(nèi)輸運與超聲操控及分子靶向微觀力學，為超聲微泡靶向干預(yù)提供方法。3. 在心臟搏動和血液流動等復(fù)雜強干擾背景下， 發(fā)展具有超 寬帶、高分辨、高雜波抑制和高靈敏的超聲造影灌注功能定量成像和針對炎癥程度評價的分子靶向增強灌注功能定量成像的理論與方法，并研究炎癥程度與斑塊易損性的量化關(guān)系。經(jīng)費比例：14.57%主要承擔單位：西安交通大學課題負責人：萬明習學術(shù)骨干：錢明、王素品、陸明珠、吳道澄、宗瑜瑾、田中民、高琨、 張紅梅、鐘徽。課題 4、快速高分辨率冠狀動脈血管壁磁共振成像預(yù)期目標：1. 研究心血管MRI超快成像的理論和方法，特 別是冠狀動 脈血管壁的快速高分辨成像方法，有望將采集速度提高到目前的3-5倍，將分辨率提高到目前的20倍，以適應(yīng)冠狀動脈斑塊MRI分子成像的要求。2. 研究高特異性、高敏感性的 MRI血管斑塊探針以及相應(yīng) 的成像方法，以探 測不同病理時期的血管斑塊。3. 探索多發(fā)性、彌漫性動脈硬化斑 塊的MRI早期診斷和早期干 預(yù)的新方法。4. 與磁共振高分辨成像作為對比，開展超聲靶向 動脈粥樣 硬化斑塊分子成像對照測試研究。研究內(nèi)容：本課題基于一種新的成像理論來開發(fā)快速高分辨率冠狀動脈血管壁磁共振成像方法，這種理論利用部分可分離函數(shù)模型的高時空分辨率磁共振成像方法，探 討快速高分辨冠狀動脈血管壁成像的可行性，尋 求冠狀動脈血管壁成像在理 論和方法等關(guān)鍵科學問題上的突破，解決冠狀動脈MRI長期以來因 時間分辨率不足引起的心 臟運動偽影和采集時間過長等技術(shù)瓶頸。在此基礎(chǔ)上，研究基于氟化納米的高特異性、高敏感性的多因子MRI血管斑塊探針及靶向超聲微泡成像及其早期診斷冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂的可行性。1. 研究超快速、高分辨MRI冠狀動脈成像理論和方法：包括研究基于快速 掃描序列和部分可分離函數(shù)模型的高時空分辨磁共振成像理論和方法、快速多通道陣列信號采集處理與圖象重建算法、以及基于心臟 3D精確運動模型的導(dǎo)航波圖像采集與偽影校正算法；研究多通道心臟表面線圈和血管腔內(nèi)線圈信噪比的計算理論和實驗改進方法，以提高多通道陣列表面線圈的信噪比；研究MRI血管斑塊成分的多參數(shù)圖象識別算法和分子探針影像的融合分析方法，以及危險因子的 評估方法。2. 研究基于MRI順磁性或氟化納米粒子的多因子大分子連接方法，提高MRI探針的特異性和敏感性，探測不同病理時期的血管斑 塊；研究基于氟化納 米探針的MRI血管成像方法。并與超聲靶向動脈粥樣硬化斑塊分子成像對照。3. 基于造血干細胞的MRI多發(fā)性血管斑塊的診斷和治療：研究基于自體干細胞的提取與MRI干細胞標記方法；研究血管斑塊的干細胞與基因治療方法。經(jīng)費比例：20.97%主要承擔單位：深圳先進技術(shù)研究院、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院課題負責人：邱本勝學術(shù)骨干：劉新、徐丹、吳垠、李坤成、楊旗、杜祥穎、李東寶、辜嘉、 楊博。合作學者：梁志培（美國伊利諾大學）、趙軍平（中國人民解放軍總醫(yī)院）、趙世華、呂濱、何作祥（中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院）課題 5、三維血流流場成像與斑塊破裂的力學機制預(yù)期目標：1. 圍繞動脈粥樣硬化生物力學基礎(chǔ)理論、彈性力學和流體力學信息可 視化、生物力學 調(diào)控斑塊炎癥和膠原代謝的機制等四個研究方面，明確力學與斑 塊易損性的關(guān)系及相關(guān)的機制，提出力學與斑塊破裂的新理 論。2. 實現(xiàn)三維血管彈性成像和多維血流流場成像，提供 預(yù)測 斑塊破裂危險性的新方法。研究內(nèi)容：利用血管內(nèi)光、聲和超聲微泡造影技術(shù)和納米力學理論，研究對斑塊纖維帽進行高分辨的組織應(yīng)變分布計算與彈性分布重建和斑塊表面及其附近流速、剪切力、壓力與壓力梯度二維和三維分布可視化的基礎(chǔ)理論與關(guān)鍵技術(shù)。觀察在高、低和震蕩等復(fù)雜或紊亂剪切力以及不同頻率流體壓力脈沖對膠原合成和降解關(guān)鍵酶的作用與分子機制；分析斑塊表面流場分布與斑塊膠原代謝和炎癥反應(yīng)以及應(yīng)變分布之間的內(nèi)在聯(lián)系。闡明斑塊表面力學因素在斑塊發(fā)展及破裂過程中的作用機制。1. 生物力學對膠原纖維的作用與斑塊易損性的關(guān)系及分子機制：通過體外細胞、血管段培養(yǎng)和ApoE基因敲除小鼠頸動 脈縮窄模型，運用siRNA及構(gòu)建PGL-3熒光報告載體等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)啟動子反應(yīng)序列及相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子，并 應(yīng)用通路抑制 劑和過表達載體等，研究高、低和震蕩等復(fù)雜或紊亂剪切力以及不同頻率流體壓力脈沖調(diào)控膠原合成和降解有關(guān)的關(guān)鍵酶P4Hα1和 MT1-MMP的作用和分子機制，觀察力學對血管炎癥中主要的炎性因子如TNFα, TGF-β，IL-6等的作用及對各型膠原代謝的影響。進一步明確不同的外力致纖維帽膠原降解和炎性反應(yīng)的機制及對斑塊破裂的影響。2. 基于超聲微泡造影技術(shù)的多維血流流場成像：利用超聲低頻激勵高頻接受獲取敏銳微泡示蹤信號及圖像、動態(tài)多聲束 連續(xù)發(fā)射技術(shù)獲得高幀速（大于 1500幀/ 秒）圖像，運用圖像互相關(guān)獲取造影劑微泡運動信息，構(gòu)建 實時、精確、經(jīng)濟的非侵入式二維和三維心血管血流速度場；利用電磁，光學定位技 術(shù)和IVUS超聲圖像進行真實血管的三維重建；研究基于超聲造影劑微泡影像測速技術(shù)的剪切力測量法，探索基于自由微泡或靶向微泡 諧振頻率變化的實時血管內(nèi)局部血壓檢測方法， 獲取斑塊表面的剪切力及 壓力信息；研究心血管動力學異動與血管內(nèi)皮損傷、動脈粥樣硬化發(fā)生、 發(fā)展的基本關(guān)系及其作用機制。3. 血管彈性應(yīng)變成像：建立全面顯示斑塊內(nèi)部應(yīng)變各空間分量的計算方法學；利用IVUS成像技術(shù)和納米力學模型，對斑 塊纖維帽進行高分辨的應(yīng)變 成像；驗證并篩選適用于描述斑塊易損性的特征應(yīng)變分量；在易損斑塊自發(fā)破裂動物模型上評價外在力學因素與斑塊內(nèi)部應(yīng)變之間的聯(lián)系，進而探索不同力學指 標對于斑塊破裂的 預(yù)測價值。經(jīng)費比例：16.39%主要承擔單位：山東大學、深圳先進技術(shù)研究院課題負責人：蔣凡學術(shù)骨干：姚慧、蔡飛燕、張梅、張鵬飛、 陳玉國、卜培莉、劉君 義、姚貴華、倪梅、鄭海榮。本項目合作學者：南京大學（章東）、深圳大學（陳昕）、中國人民解放軍總醫(yī)院（萬鯤）。課題 6、基于多元信息的個性化易損斑塊定量風險評估及其易損患者實時早期預(yù)警預(yù)期目標：1. 提出多模醫(yī)學影像融合理論，建立血管易 損斑塊三維形 態(tài)與功能模型，定量客 觀評價斑塊易損性。2. 明確斑塊破裂的力學機制，確定 誘導(dǎo)因子、局部流 場因素與斑 塊破裂之間的定量關(guān)系，建立個性化易損斑塊破裂定量風險評估模型。3. 明確誘導(dǎo)因子相關(guān)信號在生物組織中的傳導(dǎo)機理以及與它們之間的相互作用，提出新的測量原理，為設(shè)計多模態(tài)、多參數(shù)的 誘導(dǎo)因子無創(chuàng)實時穿戴式軀感網(wǎng)提供理 論基礎(chǔ)。4. 建立醫(yī)院、社區(qū)、家庭和個人一體化的急性心腦血管病實時早期預(yù)警體系雛型，為前瞻性易損斑塊研究和易損患者篩查提供新方法。研究內(nèi)容：本課題重點解決多模醫(yī)學影像融合理論、斑 塊破裂力學機制和斑 塊破裂誘導(dǎo)因子及其相關(guān)多模信號的傳導(dǎo)機理三個基礎(chǔ)科學問題。建立基于多模影像融合的血管易 損斑塊三維形態(tài)與功能模型，個性化易損 斑塊破裂定量風險評估模型，以及個性化易損患者實時早期預(yù)警模型，為易損斑塊前瞻性研究提供可靠手段，為建立醫(yī)院、社區(qū)、家庭和個人一體化的急性心腦血管病實時早期預(yù)警體系提供理論基礎(chǔ)和科學依據(jù)。1. 研究多模醫(yī)學影像融合理論，建立血管易 損斑塊三維形 態(tài)與功能模型：以快速高分辨率磁共振血管壁成像獲得的血管精細形態(tài)和斑塊結(jié)構(gòu)信息為基本構(gòu)架，高效融合由單分子檢測與成像、血管內(nèi)光聲/超聲雙模成像、易損斑塊超聲功能與分子成像、三維血管彈性成像等所提供的易損斑塊標記物、 纖維帽厚度、炎癥程度信息、脂質(zhì)核大小與成分、斑塊應(yīng)變信息以及血管狹窄等斑塊易損性決定因素， 結(jié)合生物力學相關(guān)理 論和臨床易損斑塊判別標準，構(gòu)建血管易損斑塊 三維形態(tài)與功能模型，定量客觀評價斑塊易損性（見圖3）。圖 3：基于多模醫(yī)學影像融合的血管易損斑塊三維形態(tài)與功能模型框架圖2. 研究斑塊破裂的力學機制及誘導(dǎo)因子與血流流場之間的關(guān)系：基于固體力學和流體力學相關(guān)理論，如結(jié)合斑塊纖維帽 諧振變形方程和Navier-Stoke方程，利用血管易損斑塊三維形態(tài)與功能模型，研究纖維帽與其表面血流流 場及斑塊內(nèi)部 變形的局部耦合效應(yīng)，探索斑塊破裂的力學機制，建立個性化易損斑塊破裂定量風險評 估模型。在此基 礎(chǔ)上，結(jié)合斑塊周圍局部流場因素，探討 易損斑塊破裂臨界狀態(tài)。根據(jù)血液循環(huán)動力學理論，研究斑塊破裂與心腦血管系統(tǒng)動態(tài)參量的關(guān)系。探索無 創(chuàng)連續(xù)監(jiān)測 的斑塊破裂誘導(dǎo)因子（以下簡稱誘導(dǎo)因子,如：血壓、血 壓變化率、心率、心率變化率、脈搏壓、脈搏波 傳播速度、動脈硬化度等）對血流流場的作用機制， 進而闡明誘導(dǎo)因子與斑 塊破裂的定量關(guān)系。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合血管形態(tài)多模影像形 態(tài)信息和血液生化信息，建立個性化易損患者實時早期預(yù)警模型，并通過智能機器學 習，劃分易 損患者斑塊破裂的 報警級別（見圖4）。3. 研究多模信號在生物組織中的傳導(dǎo)機理：研究誘導(dǎo)因子相關(guān)多模信號在生物組織中的傳導(dǎo)機制以及與它們之間的相互作用，以探索新的 測量原理，為發(fā)展多模態(tài)、多參數(shù)的誘導(dǎo)因子無創(chuàng)實時穿戴式檢測設(shè)備和軀感網(wǎng)(BSN)創(chuàng)新設(shè)計提供理論基礎(chǔ)（見圖4）。4. 建立個性化的易損斑塊破裂的定量風險評估和易損患者個性化實時早期預(yù)警體系雛型：以上述理論研究成果為基礎(chǔ)，探 討相應(yīng)的個性化易損斑塊 破裂定量風險評估方案；結(jié)合誘導(dǎo)因子的穿戴式軀感網(wǎng)實時監(jiān)測，建立醫(yī)院、社區(qū)、家庭和個人的一體化易損患者實時早期預(yù)警系統(tǒng)雛型，為實現(xiàn) 個性化急性心腦血管病實時 早期預(yù)警體系提供理論基礎(chǔ)和科學依據(jù)。圖 4：個性化易 損斑塊破裂定量風險評估與易損患者實時早期預(yù)警模型框架圖經(jīng)費比例：16.20%主要承擔單位：深圳先進技術(shù)研究院、山東大學課題負責人：張元亭學術(shù)骨干：李光林、李燁、王磊、王戰(zhàn)會、 陳文強、蔣曉蕓、李繼福、蘇海軍、 馬軼凡。合作學者：嚴洪、李勇枝（中國航天員中心）， 張星宇（深圳大學），余卓文、黃聿（香港中文大學）（本項目合作學者包括中國科學院-國家外專局“高精度多模 態(tài)生物醫(yī)學影像學”創(chuàng)新團隊海外成員： 聶書明（美國喬治亞理工學院）、 梁志培（美國伊利諾大學）、賀斌（美國明尼蘇達大學） 、潘曉川（美國芝加哥大學）、楊廣中(倫敦帝國理工大學)；中國科學院深圳先進院醫(yī)工所特聘研究員王冬梅（美國艾默里-喬治亞理工學院）；嚴洪、李勇枝（中國航天員中心）， 張星宇（深圳大學）；趙軍平（中國人民解放軍總醫(yī)院）；趙世華、呂濱、何作祥（中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院）四、年度計劃五、年度計劃研究內(nèi)容 預(yù)期目標第一年1. 研究單分子檢測系統(tǒng)構(gòu)建的新理論與新方法。收集和對照冠狀動 脈和頸動脈易損斑塊的患者。2. 研究聲、光等能量形式在心 腦血管通道內(nèi)傳輸、相互作用、能量轉(zhuǎn)換與信號產(chǎn)生機理，建立相應(yīng)的數(shù)學模型，為血管內(nèi)光聲、超聲雙模成像奠定理論基礎(chǔ)。3. 研究實現(xiàn)寬帶發(fā)射的波束信號處理方法，進一步完善現(xiàn)有的超分辨 圖像重建方法。設(shè)計、制備用于斑塊炎癥程度評價的分子靶向增強灌注參量成像的多模復(fù)合微泡系統(tǒng)，并通過超聲模塊化設(shè)備測定造影微泡的線性與非線性聲學特性。4. 研究部分可分離函數(shù)模型，分析 k-t空間采樣模式對分辨率的影響，并嘗試建立基于部分可分離函數(shù)的三維數(shù)據(jù)分析模型；設(shè)計高信噪比多通道心臟表面線圈和研究多通道陣列信號處理與圖象重建方法。 提出MR 快速成像解決方案。5. 在 ApoE 基因敲除小鼠中 給予高脂喂養(yǎng)建立低剪切力模型，體內(nèi)觀察MT1-MMP 和 P4Hα1 及底物的變化情況； 進行納 米力學理論分析，建立適于斑塊陣列力學模型研究和斑塊回波波譜分析的體外實驗體系，并進行體外實驗；研究基于 NDI 磁場導(dǎo)航和 IVUS 圖像的三維重建計算方法學；研究大規(guī)模、均尺寸微泡? 完善單分子檢測/成像系統(tǒng) 構(gòu)建的理論和方法。? 建立揭示聲、光等能量形式在心腦血管通道內(nèi)傳輸、轉(zhuǎn)換與信號產(chǎn) 生機理的數(shù)學模型。? 實現(xiàn)動脈血管及其周圍組織的高分辨三維成像；設(shè)計用于斑塊炎癥程度評價的分子靶向復(fù)合微泡系統(tǒng)。? 建立部分可分離函數(shù)模型，在此基礎(chǔ)上研究基于部分可分離函數(shù)的三維數(shù)據(jù)分析模型；初步完成多通道心臟表面線圈的設(shè)計；提出基于部分可分離函數(shù)模型的快速 MR 成像解決方案。? 闡明低剪切力對 MMP 和 P4Hα1、膠原影響；根據(jù)納米力學模型，建立斑塊微陣列本構(gòu)方程；研制基于微流控芯片的大規(guī)模、均尺寸微泡制 備設(shè)備（微泡尺寸 3 微米，直徑差異度控制在 0.3 微米內(nèi)）。? 初步闡明斑塊破裂的力學機制，確定個性化評價易損斑塊的特征指標；建立多模信號之間的關(guān)系。? 實現(xiàn)超聲成像楨速達到 500 楨/秒。? 發(fā)表的學術(shù)論文 21-24 篇，累積 IF> 55 分。? 申請專利 4 項。? 培養(yǎng) 12-13 名博士生，碩士生 16-17名。研究內(nèi)容 預(yù) 期目標制備方法和設(shè)備。6. 研究斑塊外部血流、表面 纖維帽和內(nèi)部脂質(zhì)核的各種耦合效應(yīng)，探 討斑塊破裂的力學機制；探索無創(chuàng)連續(xù)監(jiān)測的斑塊破裂誘導(dǎo)因子對血流流場的作用機制。第二年1. 研究檢測與易損斑塊相關(guān)的常見生物標記物。2. 開展易損斑塊組分的光聲光譜選擇性識別研究。根據(jù)斑塊組織的光 譜特異性吸收差異獲取斑塊組分信息；定量研究膠原、脂質(zhì)和纖維的相 對含量與斑塊易損性的關(guān)系。3. 建立斑塊形態(tài)結(jié)構(gòu)、炎癥程度和粘彈特性無創(chuàng)、高分辨超聲成像的 實驗系統(tǒng)；研究斑塊血流動力學特異性及不同施壓方式和不同邊界條件下血管壁粘彈性成像理論與方法；設(shè)計超聲誘導(dǎo)/協(xié)同/聯(lián)合靶向的多模分子靶向造影微泡，并研究和澄清其在血管內(nèi)的輸運特性與超聲操控及分子靶向微觀力學問題；研究高 CTR、高靈敏度的基于分子靶向亞微米微泡小波變換的造影成像算? 完成部分常見生物標記物檢測。? 確定膠原、脂質(zhì)和纖維的相 對含量并明確其與斑塊易損性的定量關(guān)系。? 實現(xiàn)對靶向微泡探針的制備和超聲敏銳信號及二維血流場成像探測。? 實現(xiàn)斑塊形態(tài)結(jié)構(gòu)、炎癥程度和粘 彈特性無創(chuàng)、高分辨超聲成像實驗 系統(tǒng)；提高斑塊與正常組織之間粘彈性力學圖像上的差異；并實現(xiàn)基于分子靶向亞微米微泡小波變換的造影成像算法。? 初步完成三維快速高分辨冠狀動脈血管壁磁共振掃描序列設(shè)計；初步完成心臟多通道線圈的研制以及用于人體的信噪比和圖像測試； 初步完成順磁性納米探針的制備；明確信號產(chǎn)生特征與超聲激勵參數(shù)的量化關(guān)系，實現(xiàn)對微泡探針的超聲敏銳探測。研究內(nèi)容 預(yù) 期目標法；設(shè)計流速、血壓等可控的離體血管斑塊物理模型，利用該模型 對成像算法進行驗證。4. 研究基于可分離函數(shù)三維數(shù)據(jù)分析模型的冠狀動脈血管壁成像可行性；設(shè)計三維冠狀動脈血管壁掃描序列和研究快速圖象重建模型的理論；測試與改進心臟多通道線圈信噪比；研制順磁性納米探針，同時研究干細胞的提取方法和標記方法；研究超聲靶向微泡探針和低頻激勵下超聲微泡探針的高頻非線性溢出信號及其特征。5. 構(gòu)建 siRNA，培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細胞，研究信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路膜整合素→MAPKs→核轉(zhuǎn)錄因子→MMP 和P4Hα1 及底物的關(guān)系；建立動脈粥樣硬化小型豬模型，獲取斑塊 的OCT 或光聲圖像，進行圖像和回波波譜分析，對比組織學實驗結(jié) 果，建立彈性數(shù)據(jù)和斑塊組織成分間的映射關(guān)系；建立兔動脈粥樣硬化動物模型，定期檢測獲取不同階 段的相關(guān)數(shù)據(jù)；在制備微泡的過程中對微泡表面進行修飾，鏈接靶向 動脈粥樣硬化斑塊的抗體，實現(xiàn)靶向粘附。6. 探討多模信號從主動脈到外周血液循環(huán)系統(tǒng)的傳導(dǎo)理論，分析斑 塊外部血流、纖維帽和內(nèi)部脂質(zhì)核耦合效應(yīng)；評價不同斑塊破裂誘導(dǎo)因子如血壓變化率等與斑塊破裂的相關(guān)性。? 闡明低剪切力對內(nèi)皮細胞 MMP 和P4Hα1、膠原影響及細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；實現(xiàn)高分辨彈性顯像的軟件主體程序；初步實現(xiàn)基于真實血管和真實生理參數(shù)的三維流場仿真；制備針對動脈粥樣硬化斑塊的靶向微泡用于超聲功能分子成像。? 完成基于斑塊的耦合仿真模擬系統(tǒng)，闡明各種斑塊破裂誘導(dǎo)因子與斑塊破裂的相關(guān)性；提出多模信號從主動脈到外周血液循環(huán)系統(tǒng)的傳導(dǎo)理論。? 發(fā)表學術(shù)論文 28-32 篇，累積 IF>73分。? 申請專利 8-9 項。? 培養(yǎng) 12-13 名博士生，碩士生 17-20名。研究內(nèi)容 預(yù) 期目標第三年1. 將單分子檢測/成像理論和技術(shù)初步應(yīng)用于心血管疾病標志物研究。2. 開發(fā)和研制集連續(xù)可調(diào)諧的脈沖激發(fā)、多元環(huán)形陣列超聲探測、高靈敏度弱聲信號檢測于一體的光聲、超聲雙模血管內(nèi)窺成像系統(tǒng)并測試斑塊的結(jié)構(gòu)和成分。3. 研究動脈血管斑塊聲刺激響應(yīng)譜成像的基本理論和算法；研究不同組織構(gòu)成的斑塊在不同血流壓力作用下聲刺激響應(yīng)譜成像的特點；研究超聲參量成像的關(guān)鍵技術(shù)環(huán)節(jié)，結(jié)合基于炎癥特異性分子靶向微泡系統(tǒng)的造影成像算法，提出動脈斑 塊炎癥分子靶向增強的參量成像，利用血流灌注強度和時相的特異性差異檢測斑塊炎癥程度。4. 進行快速高分辨冠狀動脈血管壁磁共振成像序列和多通道線圈的臨床試驗；開展血管斑塊成分的多參數(shù)圖象識別以及危險因子的評估；研究基于 MRI 順磁性納米粒子的多因子大分子鏈接方法，提高 MRI 血管斑塊探針的特異性和敏感性；MRI 納 米探針的離體實驗和干細胞與基因的離體分析；研究超聲靶向微泡血管斑塊成像以及超聲激勵下血管內(nèi)靶向粘附微泡聲學信號特征。5. 研究平滑肌細胞牽張力對膠原合成和降解有關(guān)的關(guān)鍵酶 P4Hα1 和MMP 的作用和分子機制；建立血管段的培養(yǎng)模型和易損斑塊動物模型；評價虛擬組織顯像對于預(yù)測斑塊破裂的價值；研究基于超聲微泡? 將單分子檢測/成像理論應(yīng) 用于易損斑塊分子標記物的檢測/成像。? 初步形成一體的光聲-超聲雙模血管內(nèi)窺高速成像系統(tǒng)并檢測斑塊的結(jié)構(gòu)和成分。? 設(shè)計、試制復(fù)合聲刺激聲 發(fā)射超聲換能器；形成可精確估計組織位移與應(yīng)變分布的粘彈性成像方法；實現(xiàn)基于靶向微泡的斑塊分子增強參量成像。? 初步完成快速高分辨冠狀動脈血管壁磁共振成像的臨床評估；初步建立基于 MRI 順磁性納米粒子的多因子大分子鏈接方法并完成相應(yīng)的離體分析；實現(xiàn)對血管斑塊的靶向微泡超聲成像。? 闡明牽張力對平滑肌細胞 MMP 和P4Hα1、膠原的影響，信號傳導(dǎo)通路及機制；完成虛擬組織顯像對于預(yù)測斑塊破裂的價值評估；完善能夠反映真實三維流場的數(shù)值仿真模擬系統(tǒng)；實現(xiàn)實時、精確、經(jīng)濟的非侵入式二維和三維心血管血流速度場測量。? 初步建立多模態(tài)、多尺度、多分辨率的醫(yī)學影像融合方法；明確斑塊破裂的力學機制，建立評價易損斑 塊的狀態(tài)方程；建立心室動脈耦合與多模信號產(chǎn)生機理模型。? 發(fā)表的學術(shù)論文 34-41 篇，累積IF>92-97 分。? 申請專利 15-16 項。? 培養(yǎng) 13-16 名博士生，碩士生 19-22名。研究內(nèi)容 預(yù) 期目標造影技術(shù)的多維血流流場成像方法，對比基于超聲微泡造影技術(shù)的多維血流流場成像結(jié)果與血管腔內(nèi)壓力結(jié)果，改進數(shù)值仿真模擬系統(tǒng) 。6. 研究多模態(tài)、多尺度、多分辨率的醫(yī)學影像融合方法；研究心室動脈耦合與多模信號產(chǎn)生機理，探 討多模信號之間的相互作用與關(guān)系， 為研制軀感網(wǎng)和穿戴式醫(yī)療器械設(shè)備提供理論基礎(chǔ)。第四年1. 結(jié)合高靈敏度單分子檢測/ 成像新理論和新方法，研究斑塊內(nèi)分子 -分子間生物信號傳導(dǎo)的動力學機制，進一步探討發(fā)病機理。在人群中 檢查驗證與易損斑塊相關(guān)的單分子水平標記物。2. 建立適于環(huán)狀內(nèi)窺陣列的小角度濾波反投影算法，開展斑塊二維 、三維光聲成像圖像重建研究。3. 針對頸動脈血管，在全數(shù)字化超聲成像系統(tǒng)上進行原型樣機系統(tǒng)的集成和功能的整合；分別采用血流動力學和粘彈性成像與分子靶向增強參量成像，利用動物模型對原型 樣機的兩種成像模式和功能進行評價和驗證；在心臟搏動和血液流動的復(fù)雜強干擾背景下，發(fā)展具有超 寬帶、高分辨、高雜波抑制和高靈敏的超聲造影功能定量成像和針對炎癥程度評價的分子靶向增強功能參量成像。4. 進一步實施快速高分辨冠狀動脈血管壁磁共振成像的臨床評估和血管? 明確斑塊內(nèi)分子-分子間生物信號 傳導(dǎo)的動力學機制。? 實現(xiàn)適于環(huán)狀光-聲內(nèi)窺陣 列的小角度濾波反投影算法，完成斑塊 二維、三維光聲成像圖像重建。? 實現(xiàn)頸動脈血管斑塊體外檢測的原型樣機系統(tǒng)的基本功能；解決成像過程中血液流動產(chǎn)生的干擾問題。? 利用冠狀動脈血管壁磁共振成像初步篩查冠心病高?；颊?，并建立冠狀動脈斑塊危險因子的磁共振影像評估方法；明確 MRI 納米探針檢測斑塊內(nèi)炎性成分的作用和干細胞與基因?qū)Π邏K的治療作用。? 明確流體力學與彈性力學以及二者間的交互對斑塊破裂的作用機制；探索不同力學指標對于斑塊破裂的預(yù)測價值；明確斑塊表面流場的分布規(guī)律，篩選出相關(guān)特征指標；實現(xiàn)基于超聲造影劑微泡影像測速技術(shù)的剪切力測量法。? 建立自適應(yīng)的多模態(tài)、多尺度、多分辨率醫(yī)學影像融合方法；建立血管易研究內(nèi)容 預(yù) 期目標斑塊成分的多參數(shù)圖象識別以及危險因子的評估；進行 MRI 納米探針檢測血管斑塊的活體實驗和干細胞與基因治療斑塊的活體分析；研究MRI 納米探針探測不穩(wěn)定斑塊的作用。5. 在易損斑塊自發(fā)破裂動物模型上評價外在力學因素與斑塊內(nèi)部應(yīng)變之間的聯(lián)系；調(diào)整輸入?yún)?shù)，利用仿真模擬系統(tǒng)數(shù)值模擬不同條件下斑塊表面的血流動力學特性；基于實時血流速度場測量，獲取血流壁剪切力分布。6. 研究在易損斑塊自發(fā)破裂動物模型上評價外在力學因素與斑塊內(nèi)部應(yīng)變之間的聯(lián)系；研究易損斑塊形態(tài)與功能、血流流場、破裂 誘導(dǎo)因子之間的相互關(guān)系，揭示易損斑 塊破裂機制；結(jié)合斑塊破裂的機制研究和統(tǒng)計學方法，建立個性化易 損斑塊破裂定量風險評估模型。損斑塊三維形態(tài)與功能模型，定量客觀評價斑塊易損性；初步建立個性化易損斑塊破裂定量風險評估模型和預(yù)警易損患者的方法，篩選出適用于 臨床預(yù)警斑塊破裂的相關(guān)指標。? 發(fā)表的學術(shù)論文 42-49 篇，累積IF>100-105 分。? 申請專利 15-16 項。? 培養(yǎng) 14-15 名博士生，碩士生 19-22名。第五年1. 研制具有自主知識產(chǎn)權(quán)的單分子檢測系統(tǒng)，結(jié)合單分子檢測技術(shù) 以及動力學機制