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肝硬化靜脈曲張及其出血 的預(yù)防和處理,靜脈曲張的自然史,胃食管靜脈曲張出血是肝硬化最常見的致死性并發(fā)癥 肝硬化患者近50％出現(xiàn)胃食管靜脈曲張，其出現(xiàn)與肝病的嚴(yán)重度相關(guān) Child A級患者只有40％ Child C級患者則為85％ 原發(fā)性膽汁性肝硬化患者可以在疾病早期，甚至在沒有形成肝硬化前就可出現(xiàn)靜脈曲張和靜脈曲張性出血,無靜脈曲張的患者每年以8％的速度出現(xiàn)靜脈曲張 靜脈曲張小的患者每年以8％的速度發(fā)展成大的靜脈曲張,自 然 史,靜脈曲張出血每年發(fā)生率5％-15％ 出血最重要的預(yù)測因子是曲張靜脈的大小，有大的靜脈曲張的患者首次出血（每年15％）風(fēng)險最高 其它預(yù)測因子是肝硬化失代償（Child B/C）和內(nèi)鏡下紅色條紋征 40％的食管靜脈曲張出血可自行停止 過去的十年間治療方面雖取得進(jìn)展，但6周內(nèi)死亡率仍至少達(dá)20％,自 然 史,,,,,,,,,決定靜脈曲張破裂的主要因子,曲張靜脈 壁的張力,,血管直徑,在相同壓力下，直徑大的血管會破裂而直徑小者不會,,,,靜脈內(nèi)的壓力,當(dāng)HVPG降至＜12mmHg時不會發(fā)生靜脈曲張破裂,HVPG從基線水平減少20％再出血的風(fēng)險明顯降低,,出現(xiàn)腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和死亡的風(fēng)險也低,,,,,肝靜脈壓力梯度（HVPG）,胃靜脈曲張,胃靜脈曲張不如食管靜脈曲張常見，見于5％-33％的門脈高壓患者 胃靜脈曲張出血的危險因子 胃底靜脈曲張的大?。ù螅局校拘。?、中、小分別定義為＞10mm、5-10mm、＜5mm ） Child分級（C＞B＞A 內(nèi)鏡下靜脈曲張紅色征,,,,,,,,,,,,,,,,胃食管靜脈曲張（GOV）,GOV1,GOV2,沿胃小彎伸展,食管靜脈曲張的延伸,更長且更扭曲,孤立的胃靜脈曲張（IGV）,IGV1,位于胃底,IVG2,位于胃體、胃竇或者幽門周圍,需要排除脾靜脈血栓形成的存在,胃食管靜脈曲張,位于胃底,較扭曲且復(fù)雜,,,,,,,,,,,,,,,靜脈曲張和靜脈曲張出血的診斷,靜脈曲張診斷的金標(biāo)準(zhǔn):胃鏡（EGD） 分為兩個級別:小和大 截斷直徑定量大?。?mm 分為3種大小:小、中、大 食管腔1/3的扭曲靜脈 肝硬化患者食管靜脈曲張可能的非侵襲性標(biāo)志: 血小板計數(shù)、脾臟大小、門靜脈直徑,不過，這些非侵襲性標(biāo)志預(yù)測的精確性仍不太滿意,一旦肝硬化診斷得以確立，就應(yīng)該進(jìn)行EGD 內(nèi)鏡檢查時沒有靜脈曲張的代償性肝硬化患者應(yīng)2-3年復(fù)查一次EGD 有小的靜脈曲張的患者應(yīng)1-2年復(fù)查EGD 出現(xiàn)失代償?shù)母斡不?，?yīng)該每年復(fù)查EGD,內(nèi)鏡復(fù)查的頻率,靜脈曲張?zhí)幚?A.沒有靜脈曲張的肝硬化患者,不推薦用非選擇性β阻斷劑預(yù)防靜脈曲張的出現(xiàn) 考慮到靜脈曲張的自然史，專家共識小組認(rèn)定 初次EGD檢查時沒有靜脈曲張的代償期肝硬化患者應(yīng)在3年內(nèi)復(fù)查 如果有肝功失代償?shù)淖C據(jù)，應(yīng)該立即進(jìn)行EGD并且每年復(fù)查,B.沒有出過血的小的靜脈曲張的肝硬化患者,對靜脈曲張較小且沒有出血的肝硬化患者 如果有出血風(fēng)險升高的標(biāo)準(zhǔn)（Child B/C級或曲張靜脈存在紅色征)，應(yīng)該用非選擇性β阻斷劑來預(yù)防首次靜脈曲張出血 如果無出血風(fēng)險升高的標(biāo)準(zhǔn)，非選擇性β阻斷劑也可使用，不過長期的益處還未明確 對靜脈曲張較小且沒有出血的肝硬化患者 如果沒有使用β阻滯劑，應(yīng)在2年內(nèi)復(fù)查EGD 如果存在肝功能失代償?shù)淖C據(jù)，應(yīng)該立刻行EGD并每年復(fù)查對靜脈曲張較小且接受β阻滯劑治療的患者，不需要EGD隨訪,C.有中/大的靜脈曲張但沒有出過血的肝硬化患者,11個試驗對1189例患者評估了非選擇性β阻斷劑與未積極治療或安慰劑治療在預(yù)防首次靜脈曲張出血的作用 顯示β阻斷劑明顯降低首次靜脈曲張出血的風(fēng)險（對照組30％，β阻斷劑治療組14％） 研究用顯示β阻斷劑每治療10個患者可避免1次出 血 與對照組相比，β阻斷劑組的死亡率也較低 就非選擇性β阻斷劑、硬化療法和分流術(shù)進(jìn)行的成本效益研究顯示β阻斷劑是唯一符合成本效益的預(yù)防性治療,,,,,,選擇性β阻斷劑（阿替洛爾、美托洛爾）效果較差，用于靜脈曲張出血的初級預(yù)防不是最佳選擇,非選擇性β阻斷劑作用機(jī)理,降低心輸出量（β1效應(yīng)）,通過產(chǎn)生內(nèi)臟血管收縮（β2效應(yīng)）,非選擇性β阻斷劑,減少門脈血流量,,,,,降低門脈壓力,,β阻斷劑的劑量是逐步增加到將心率從基線水平降低25％ 因此非選擇性β阻斷劑（普萘洛爾、納多洛爾）的劑量要調(diào)整到最大可耐受劑量 普萘洛爾劑量通常開始時為20mg，2/日 納多洛爾則通常為40mg，1/日 因為有一個隨機(jī)化試驗顯示當(dāng)β阻斷劑治療停止時出血的風(fēng)險會復(fù)發(fā)，因此預(yù)防性治療應(yīng)是無限期的,非選擇性β阻斷劑用量,大約15％的患者對使用β阻斷劑有相對禁忌癥，如哮喘、胰島素依賴性糖尿病（伴有低血糖發(fā)作）和外周血管病 肝硬化中與β阻斷劑相關(guān)的最常見的副作用是頭暈、疲勞和氣短 雖然這些副作用中的一部分會隨著時間或減少劑量后消失，但仍有15％的患者停藥,非選擇性β阻斷劑的副作用,內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自‥VL）與β阻斷劑比較,2個最大的隨機(jī)化試驗及更近的一個試驗顯示在預(yù)防首次靜脈曲張出血方面，EVL與納多洛爾或普萘洛爾價值相當(dāng),專家共識小組認(rèn)為非選擇性β阻斷劑和EVL在預(yù)防首次靜脈曲張出血方面均有效，因此，具體采用何種方法要根據(jù)患者的特點(diǎn)、參數(shù)選擇、當(dāng)?shù)氐馁Y源及專業(yè)技術(shù)來決定,對中等/大的靜脈曲張的患者 如果沒有出血且沒有出血的高風(fēng)險（Child A級病人且無紅色征），首選使用非選擇性β阻斷劑（普萘洛爾或納多洛爾） 當(dāng)存在β阻滯劑的禁忌癥、不耐受或服藥依從性不好時，應(yīng)考慮行EVL,如果患者行EVL治療，每1～2周重復(fù)進(jìn)行一次，直至曲張靜脈閉塞 第一次EGD復(fù)查應(yīng)在閉塞后1～3個月，以后每6～12個月檢查是否曲張靜脈復(fù)發(fā),一級預(yù)防不推薦的治療方法,非選擇性β阻斷劑與單硝酸異山梨酯（ISMN）聯(lián)合具有協(xié)同降低門脈壓力作用，理論上在預(yù)防首次靜脈曲張出血時比單獨(dú)β阻斷劑更有效 不過，最近的兩個更大型的雙盲安慰劑對照試驗沒能證實這些有益的結(jié)果，且在聯(lián)合治療組觀察到更多的副作用,目前不推薦β阻斷劑與ISMN聯(lián)合使用來進(jìn)行預(yù)防性治療,,,,,,,非選擇性β阻斷劑與EVL聯(lián)合預(yù)防首次靜脈曲張出血,由于初步結(jié)果沒有差異，目前不推薦聯(lián)合應(yīng)用,單獨(dú)EVL組,EVL+普萘洛爾組,靜脈曲張復(fù)發(fā)更常見,副作用更多,無論患者有無肝硬化高危靜脈曲張,,,兩組間在出血或死亡率方面沒有區(qū)別,,,在最近進(jìn)行的一個多中心試驗中，有靜脈曲張和對β阻斷劑有禁忌或不耐受的肝硬化患者被隨機(jī)給予ISMN或安慰劑 令人驚奇的是，ISMN組治療1年和2年的首次靜脈曲張出血的概率較大(p ＝ 0.056) 生存率沒有區(qū)別 接受ISMN的患者副作用更常見,另外一個在有腹水的肝硬化患者中進(jìn)行的隨機(jī)試驗進(jìn)一步支持這些結(jié)果,單用ISMN組,肝硬化患者不應(yīng)該單獨(dú)應(yīng)用硝酸鹽類,ISMN是一種作用較強(qiáng)的靜脈擴(kuò)張劑，可能通過加劇肝硬化患者的舒血管狀態(tài)導(dǎo)致這些患者死亡率增加,外科分流術(shù)或TIPS,雖然在預(yù)防首次靜脈曲張出血方面非常有效 但從肝臟分流血液導(dǎo)致的腦病更常見、死亡率更高,不應(yīng)該用于靜脈曲張出血的一級預(yù)防,,,,內(nèi)鏡硬化療法,結(jié)果存在著爭議,硬化治療組的死亡率明顯比假想治療組高,建議：硬化治療不應(yīng)該用于靜脈曲張出血的一級預(yù)防,早期研究的結(jié)果是很有前途,晚一些的研究顯示沒有益處,,,一個前瞻性隨機(jī)化協(xié)作試驗顯示,,,,,,急性靜脈曲張出血的肝硬化患者治療,1.一般措施,收入ICU復(fù)蘇,評估患者的氣道,開放周圍靜脈通路,,,維持血液動力穩(wěn)定、血紅蛋白接近8g/dL,避免過于積極的用鹽水復(fù)蘇,,,有明顯凝血功能障礙和/或血小板減少癥的患者可考慮輸注新鮮冰凍血漿或血小板,上消化道出血的肝硬化患者發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌性感染（SBP和其它感染）的風(fēng)險高 所有肝硬化伴GI出血患者均應(yīng)開始短程（最多7天）抗生素預(yù)防性應(yīng)用 推薦使用口服諾氟沙星（400mg BID）或靜脈使用環(huán)丙沙星（不能口服服藥者）進(jìn)展期肝硬化患者首選靜脈使用頭孢三嗪尤其在喹諾酮類耐藥菌高發(fā)的中心,控制急性出血預(yù)防早期復(fù)發(fā)的特殊措施,最近對15個試驗進(jìn)行的薈萃分析將急診硬化治療與藥物性治療（垂體后葉素±硝酸甘油，特利加壓素，生長抑素或奧曲肽）進(jìn)行了比較，顯示藥物治療有相似的效果而副作用較少，因此表明藥物治療應(yīng)作為靜脈曲張出血的一線治療 β阻斷劑不應(yīng)該用于急性出血，因為會降低血壓并會減少與出血有關(guān)的生理性心率增加,垂體后葉素是最強(qiáng)的內(nèi)臟血管收縮劑，會減少所有內(nèi)臟器官的血流，因此導(dǎo)致入門脈血液的減少并降低門脈壓力 垂體后葉素的臨床使用因其多種副作用而受到限制，這與其強(qiáng)大的血管收縮特性有關(guān)，包括心臟和外周器官的缺血、心律失常、高血壓和腸道缺血 雖然其療效和安全性可因合用硝酸鹽類而得以明顯提高，但聯(lián)合治療的副作用仍然較特利加壓素、生長抑素或其類似物相關(guān)的副作用高，因此只能在最高有效劑量下持續(xù)應(yīng)用最多24小時，以使其副作用盡可能少出現(xiàn) 垂體后葉素持續(xù)靜脈輸注0.2-0.4U/min，最多可增加到0.8U/min。應(yīng)該同時靜脈應(yīng)用硝酸甘油，開始劑量為40ug/min，最大可增加到400ug/min，調(diào)整到維持收縮壓＞90mmHg,垂體后葉素,特利加壓素是合成的垂體后葉素類似物，其生物活性時間更長，副作用明顯更少，可有效控制急性靜脈曲張出血，并且可以降低死亡率 但在美國還不能使用 特利加壓素首劑2 mg靜脈用藥，每4個小時推注2 mg，當(dāng)出血得以控制后可以逐步將劑量減少到每4個小時1mg,特利加壓素,生長抑素及其類似物如奧曲肽和伐普肽等在藥理劑量下也可以引起內(nèi)臟血管收縮。雖然有認(rèn)為這種效應(yīng)是由于抑制了擴(kuò)血管肽（主要是胰高血糖素）的釋放，但最近的研究顯示奧曲肽有局部縮血管效應(yīng) 生長抑素及其類似物如奧曲肽和伐普肽的優(yōu)勢是其安全性，可以連續(xù)使用5天甚至更長 這些藥物中，在美國只有奧曲肽可以使用，大部分是首次靜脈推注50ug，繼以50ug/h持續(xù)輸注。生長抑素的使用是250ug靜脈推注繼以250ug/h輸注。伐普肽為50ug靜脈推注繼以50ug/h輸注。,生長抑素及其類似物,不過對奧曲肽試驗進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果有爭議 更近期對生長抑素類似物試驗進(jìn)行的薈萃分析大體上顯示其有效作用微不足道 單獨(dú)使用奧曲肽可能沒用的原因是，與特利加壓素相比，奧曲肽的用藥方式會產(chǎn)生快速耐受，且作用時間極短 不過，奧曲肽做為內(nèi)鏡治療的輔助治療似乎是有用的,爭 議,對涉及404例患者的10個隨機(jī)對照試驗進(jìn)行的薈萃分析顯示，與硬化治療相比，EVL對出血的初期控制有明顯的好處 另外，薈萃分析中的一個研究顯示雖然HVPG在EVL和硬化療法后很快明顯升高 在硬化療法組研究期間（5天）持續(xù)升高 EVL后48小時HVPG已降到基線水平 因此，對于急性食管靜脈曲張出血，根據(jù)共識EVL是內(nèi)鏡下治療的首選形式，但硬化療法推薦用于在技術(shù)上EVL不可行的患者,最佳的內(nèi)鏡治療方法,急性靜脈曲張出血最合理的治療方法,內(nèi)鏡治療與藥物治療聯(lián)合應(yīng)用是急性靜脈曲張出血最合理的治療方法 對8個試驗進(jìn)行的薈萃分析顯示，與單獨(dú)內(nèi)鏡下治療（硬化療法或EVL）相比 內(nèi)鏡治療加用藥物治療（奧曲肽、生長抑素、伐普肽）會提高對出血的初期控制和5天止血效果 但在死亡率或嚴(yán)重不良事件方面沒有差異,救援治療（補(bǔ)救治療）,雖然有急診內(nèi)鏡和/或藥物治療，仍有約10％-20％患者靜脈曲張出血無法控制或早期復(fù)發(fā) HVPG升高＞20mmHg（于出血24小時內(nèi)測量）顯示對治療失敗有預(yù)測意義 對于內(nèi)鏡或藥物治療無效的患者，分流治療－無論是分流手術(shù)（Child A級患者）還是TIPS ，作為補(bǔ)救治療均證明臨床上有效 分流手術(shù)和TIPS的進(jìn)行取決于當(dāng)?shù)貙＜业慕?jīng)驗,氣囊填塞在臨時性控制出血方面非常有效，可迅速控制超過80％患者的出血 但是，其使用有潛在的致死性并發(fā)癥如誤吸、移位和食管的壞死/穿孔，死亡率高達(dá)20％ 氣囊填塞可作為無法控制的出血者的姑息性（臨時）措施（最多24小時），以安排更確定療效的治療方法（如TIPS或內(nèi)鏡下治療） 應(yīng)用氣囊填塞時，強(qiáng)烈建議注意保護(hù)氣道,氣囊填塞,胃靜脈曲張,對于胃靜脈曲張出血處理，缺乏可信性的內(nèi)容放在指南中 Ⅰ型胃靜脈曲張（GOV1）是食管靜脈曲張沿胃小彎的延伸，因此其處理方法應(yīng)該與食管靜脈曲張相似 IGV1是繼發(fā)于孤立的脾靜脈血栓形成，在這種情況下治療方法包括脾切術(shù),與內(nèi)鏡下硬化療法或EVL相比，對于急性胃底靜脈曲張出血而言，以組織粘合劑如N-丁酰-氰基丙烯酸酯、異丁基-2-氰基丙烯酸酯進(jìn)行內(nèi)鏡下靜脈曲張閉塞更為有效，可以更好地控制初始出血且再出血率更低 如果沒有這些藥物或者操作者對這種療法不熟悉，TIPS應(yīng)當(dāng)做為一線治療方法, TIPS對于無法控制的胃靜脈曲張出血的價值，其出血控制率超過90％ 如果不能進(jìn)行內(nèi)鏡下治療或者內(nèi)鏡下治療有1次失敗,就可以推薦用TIPS,急性胃底靜脈曲張出血,急性靜脈曲張出血停止的肝硬化患者,急性靜脈曲張出血發(fā)作后存活的患者再出血和死亡的風(fēng)險很高 未行治療者在本次出血1-2年內(nèi)中位再出血率為60％左右，死亡率33％ 對于靜脈曲張出血發(fā)作后恢復(fù)的患者，如果至少24小時沒有出血的證據(jù)，就有必要在出院前開始進(jìn)行預(yù)防再出血的治療 需要分流手術(shù)/TIPS控制急性出血的患者不需要進(jìn)一步的預(yù)防性措施,非選擇性β阻斷劑與一種ISMN聯(lián)合使用有協(xié)同降低門脈壓力作用 預(yù)防靜脈曲張再出血優(yōu)選的藥物療法可能是一種非選擇性β阻斷劑與一種硝酸鹽聯(lián)合使用 不過，與單獨(dú)應(yīng)用β阻斷劑相比，聯(lián)合療法的副作用明顯較多，在臨床實踐中耐受性差，為此大多數(shù)患者終止單獨(dú)服用β阻斷劑,非選擇性β阻斷劑與ISMN聯(lián)合使用,關(guān)于內(nèi)鏡下治療， EVL是預(yù)防靜脈曲張再出血最佳的內(nèi)鏡下治療方法，因為已有研究顯示較硬化療法更優(yōu)越 來自不同隨機(jī)化臨床試驗的資料顯示用EVL治療的患者，中位再出血率約32％。EVL需7-14天的間隔重復(fù)進(jìn)行直到靜脈曲張消除，通常需要2-4次 一旦根除之后，通常每3-6個月重復(fù)EGD以評估靜脈曲張的復(fù)發(fā)并需要重復(fù)EVL 最常見的并發(fā)癥是短暫的吞咽困難和胸部不適 支持在EVL治療的患者使用PPI,EVL預(yù)防靜脈曲張再出血,β阻斷劑+ISMN與EVL 對比,一個研究顯示了聯(lián)合藥物療法的優(yōu)勢 另一個顯示了EVL的優(yōu)勢 第三個顯示治療組沒有差異 兩組療法看起來在預(yù)防靜脈曲張再出血中至少價值相同，再出血率32％-35％,推薦聯(lián)用EVL加非選擇性β阻斷劑,非選擇性β阻斷劑理論上會避免靜脈曲張消除前的再出血并預(yù)防靜脈曲張復(fù)發(fā) 兩個隨機(jī)化試驗證明了聯(lián)合療法相對單獨(dú)EVL的優(yōu)勢,分流手術(shù)在預(yù)防再出血中非常有效，但明顯增加肝性腦病的風(fēng)險且對生存率沒有影響 在有專業(yè)經(jīng)驗的中心，Child A級患者可考慮行分流手術(shù) 不應(yīng)把TIPS做為一線治療，藥物和內(nèi)鏡聯(lián)合治療后仍然有靜脈曲張出血復(fù)發(fā)的Child A 或B級患者，應(yīng)該考慮進(jìn)行TIPS,分流手術(shù)和TIPS,具備其它移植條件的患者需要轉(zhuǎn)至移植中心進(jìn)行評估,肝 移 植,