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肝硬化靜脈曲張及靜脈曲張出血 預(yù)防和處理,靜脈曲張的自然史,胃食管靜脈曲張是關(guān)系最密切的門(mén)體側(cè)枝循環(huán)，因?yàn)槠淦屏褧?huì)導(dǎo)致靜脈曲張出血，是肝硬化最常見(jiàn)的致死性并發(fā)癥 肝硬化患者將近50％會(huì)出現(xiàn)胃食管靜脈曲張，其出現(xiàn)與肝病的嚴(yán)重度相關(guān)（表2）；而Child A級(jí)患者只有40％有靜脈曲張，Child C級(jí)患者則為85％ 原發(fā)性膽汁性肝硬化患者可以在疾病早期，甚至在沒(méi)有形成肝硬化前就可出現(xiàn)靜脈曲張和靜脈曲張性出血,無(wú)靜脈曲張的患者每年以8％的速度出現(xiàn)靜脈曲張，開(kāi)始內(nèi)鏡篩檢時(shí)沒(méi)有靜脈曲張的肝硬化患者出現(xiàn)靜脈曲張的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子是HVPG＞10mmHg(正常的HVPG為3-5mmHg ) 靜脈曲張小的患者每年以8％的速度發(fā)展成大的靜脈曲張,自 然 史,靜脈曲張出血每年發(fā)生率5％-15％ 出血最重要的預(yù)測(cè)因子是曲張靜脈的大小，有大的靜脈曲張的患者首次出血（每年15％）風(fēng)險(xiǎn)最高。 出血的其它預(yù)測(cè)因子是肝硬化失代償（Child B/C）和內(nèi)鏡下紅色條紋征。 雖然40％的食管靜脈曲張出血可自行停止且過(guò)去的十年間治療方面也取得了進(jìn)展，但6周內(nèi)死亡率仍至少達(dá)20％,自 然 史,,,,,,,,,,決定靜脈曲張破裂的主要因子,曲張靜脈 壁的張力,,血管直徑,在相同壓力下，直徑大的血管會(huì)破裂而直徑小者不會(huì),,,,靜脈內(nèi)的壓力,HVPG,當(dāng)HVPG降至＜12mmHg時(shí)不會(huì)發(fā)生靜脈曲張破裂,HVPG從基線水平減少20％再出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低,,出現(xiàn)腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和死亡的風(fēng)險(xiǎn)也低,,,,,胃靜脈曲張,胃靜脈曲張不如食管靜脈曲張常見(jiàn)，見(jiàn)于5％-33％的門(mén)脈高壓患者 胃靜脈曲張出血的危險(xiǎn)因子包括胃底靜脈曲張的大小（大＞中＞小，大、中、小分別定義為＞10mm、5-10mm、＜5mm ）、Child分級(jí)（C＞B＞A）及內(nèi)鏡下靜脈曲張紅色征,,,,,,,,,,,,,,,,胃食管靜脈曲張（GOV）,GOV1,GOV2,沿胃小彎伸展,食管靜脈曲張的延伸,更長(zhǎng)且更扭曲,孤立的胃靜脈曲張（IGV）,IGV1,位于胃底,IVG2,位于胃體、胃竇或者幽門(mén)周圍,需要排除脾靜脈血栓形成的存在,胃食管靜脈曲張,位于胃底,較扭曲,,,,,,,,,,,,,,,靜脈曲張和靜脈曲張出血的診斷,靜脈曲張?jiān)\斷的金標(biāo)準(zhǔn):胃鏡（EGD） 分為兩個(gè)級(jí)別:小和大 截?cái)嘀睆蕉看笮。?mm 分為3種大小:小、中、大 食管腔1/3的扭曲靜脈 肝硬化患者食管靜脈曲張可能的非侵襲性標(biāo)志: 血小板計(jì)數(shù)、脾臟大小、門(mén)靜脈直徑,不過(guò)，這些非侵襲性標(biāo)志預(yù)測(cè)的精確性仍不太滿意,一旦肝硬化診斷得以確立，就應(yīng)該進(jìn)行EGD 篩檢性內(nèi)鏡檢查時(shí)沒(méi)有靜脈曲張的代償性肝硬化患者，應(yīng)該2-3年復(fù)查一次EGD 有小的靜脈曲張的患者，應(yīng)該1-2年復(fù)查EGD 出現(xiàn)失代償?shù)母斡不?，?yīng)該每年復(fù)查EGD,內(nèi)鏡復(fù)查的頻率,靜脈曲張?zhí)幚?A.沒(méi)有靜脈曲張的肝硬化患者,在預(yù)防肝硬化患者出現(xiàn)靜脈曲張中的益處，不推薦用非選擇性β阻斷劑預(yù)防靜脈曲張的出現(xiàn)(Class III, Level B). 考慮到靜脈曲張的自然史，專家共識(shí)小組認(rèn)定初次EGD檢查時(shí)沒(méi)有靜脈曲張的代償期肝硬化患者，應(yīng)該在3年內(nèi)復(fù)查EGD(Class I, Level C).如果有肝功失代償?shù)淖C據(jù)，應(yīng)該立即進(jìn)行EGD并且每年復(fù)查(Class I, Level C),B.沒(méi)有出過(guò)血的小的靜脈曲張的肝硬化患者,對(duì)靜脈曲張較小且沒(méi)有出血的肝硬化患者，如果符合出血風(fēng)險(xiǎn)升高的標(biāo)準(zhǔn)（Child B/C級(jí)或曲張靜脈存在紅色征)，應(yīng)該用非選擇性β阻斷劑來(lái)預(yù)防首次靜脈曲張出血(Class Ⅱa，Level C) 對(duì)靜脈曲張較小且沒(méi)有出血的肝硬化患者，如果不符合出血風(fēng)險(xiǎn)升高的標(biāo)準(zhǔn)，非選擇性β阻斷劑也可使用，不過(guò)長(zhǎng)期的益處還未明確(Class Ⅲ，Level B) 對(duì)靜脈曲張較小且沒(méi)有出血的肝硬化患者，如果沒(méi)有使用β阻滯劑，應(yīng)在2年內(nèi)復(fù)查EGD (Class I，Level C)。如果存在肝功能失代償?shù)淖C據(jù)，應(yīng)該立刻行EGD并每年復(fù)查(Class I，Level C)；對(duì)靜脈曲張較小且接受β阻滯劑治療的患者，不需要EGD隨訪,C.有中/大的靜脈曲張但沒(méi)有出過(guò)血的肝硬化患者,11個(gè)試驗(yàn)對(duì)1189例患者評(píng)估了非選擇性β阻斷劑（如普萘洛爾、納多洛爾）與未積極治療或安慰劑治療在預(yù)防首次靜脈曲張出血的作用，顯示β阻斷劑明顯降低首次靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)（對(duì)照組30％，β阻斷劑治療組14％），與對(duì)照組相比，β阻斷劑組的死亡率也較低 就非選擇性β阻斷劑、硬化療法和分流術(shù)進(jìn)行的成本效益研究顯示β阻斷劑是唯一符合成本效益形式的預(yù)防性治療,,,,,,選擇性β阻斷劑（阿替洛爾、美托洛爾）效果較差，用于靜脈曲張出血的初級(jí)預(yù)防不是最佳選擇,非選擇性β阻斷劑作用機(jī)理,降低心輸出量（β1效應(yīng)）,通過(guò)產(chǎn)生內(nèi)臟血管收縮（β2效應(yīng)）,非選擇性β阻斷劑,減少門(mén)脈血流量,,,,,降低門(mén)脈壓力,,β阻斷劑的劑量是逐步增加到將心率從基線水平降低25％ 因此非選擇性β阻斷劑（普萘洛爾、納多洛爾）的劑量要調(diào)整到最大可耐受劑量。普萘洛爾劑量通常開(kāi)始時(shí)為20mg，2/日。納多洛爾則通常為40mg，1/日 因?yàn)橛幸粋€(gè)隨機(jī)化試驗(yàn)顯示當(dāng)β阻斷劑治療停止時(shí)出血的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)復(fù)發(fā)，因此預(yù)防性治療應(yīng)該無(wú)限期持續(xù)下去,非選擇性β阻斷劑用量,大約15％的患者對(duì)使用β阻斷劑有相對(duì)禁忌癥，如哮喘、胰島素依賴性糖尿?。ò橛械脱前l(fā)作）和外周血管病 肝硬化中與β阻斷劑相關(guān)的最常見(jiàn)的副作用是頭暈、疲勞和氣短 雖然這些副作用中的一部分會(huì)隨著時(shí)間或減少劑量后消失，但仍有15％的患者停藥,非選擇性β阻斷劑的副作用,內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自‥VL）與β阻斷劑比較,最近兩個(gè)薈萃分析顯示EVL首次靜脈曲張出血發(fā)生率小但明顯較低，而死亡率無(wú)區(qū)別 雖然EVL組不良事件發(fā)生率明顯低（4％對(duì)13％），但是EVL組不良事件更嚴(yán)重,2個(gè)最大的隨機(jī)化試驗(yàn)及更近的一個(gè)試驗(yàn)（未包含在上述引用的薈萃分析中）顯示在預(yù)防首次靜脈曲張出血方面，EVL與納多洛爾或普萘洛爾價(jià)值相當(dāng),專家共識(shí)小組認(rèn)為非選擇性β阻斷劑和EVL在預(yù)防首次靜脈曲張出血方面均有效，因此，具體采用何種方法要根據(jù)患者的特點(diǎn)、參數(shù)選擇、當(dāng)?shù)氐馁Y源及專業(yè)技術(shù)來(lái)決定,對(duì)中等/大的靜脈曲張的患者，如果沒(méi)有出血且沒(méi)有出血的高風(fēng)險(xiǎn)（Child A級(jí)病人且無(wú)紅色征），首選使用非選擇性β阻斷劑（普萘洛爾或納多洛爾）；當(dāng)存在β阻滯劑的禁忌癥、不耐受或服藥依從性不好時(shí)，應(yīng)考慮行EVL (Class I，Level A),一級(jí)預(yù)防不推薦的治療方法,非選擇性β阻斷劑與單硝酸異山梨酯（ISMN）聯(lián)合具有協(xié)同降低門(mén)脈壓力作用，理論上在預(yù)防首次靜脈曲張出血時(shí)比單獨(dú)β阻斷劑更有效 不過(guò)，最近的兩個(gè)更大型的雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)沒(méi)能證實(shí)這些有益的結(jié)果，且在聯(lián)合治療組觀察到更多的副作用,目前不推薦β阻斷劑與ISMN聯(lián)合使用來(lái)進(jìn)行預(yù)防性治療,,,,,,,非選擇性β阻斷劑與EVL(內(nèi)鏡下食管曲張靜脈結(jié)扎) 聯(lián)合預(yù)防首次靜脈曲張出血,由于初步結(jié)果沒(méi)有差異，目前不推薦聯(lián)合應(yīng)用,單獨(dú)EVL組,EVL+普萘洛爾組,靜脈曲張復(fù)發(fā)更常見(jiàn),副作用更多,無(wú)論患者有或沒(méi)有肝硬化高危靜脈曲張,,,兩組間在出血或死亡率方面沒(méi)有區(qū)別,,,在最近進(jìn)行的一個(gè)多中心試驗(yàn)中，有靜脈曲張和對(duì)β阻斷劑有禁忌或不耐受的肝硬化患者被隨機(jī)給予ISMN或安慰劑。ISMN組治療1年和2年的首次靜脈曲張出血的概率較大(p ＝ 0.056)，生存率沒(méi)有區(qū)別。接受ISMN的患者副作用更常見(jiàn)。,另外一個(gè)在有腹水的肝硬化患者中進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)一步支持這些結(jié)果,單用ISMN組,肝硬化患者不應(yīng)該單獨(dú)應(yīng)用硝酸鹽類,ISMN是一種作用較強(qiáng)的靜脈擴(kuò)張劑，可能通過(guò)加劇肝硬化患者的舒血管狀態(tài)導(dǎo)致這些患者死亡率增加,外科分流術(shù)或TIPS,雖然在預(yù)防首次靜脈曲張出血方面非常有效 但從肝臟分流血液導(dǎo)致的腦病更常見(jiàn)、死亡率更高,不應(yīng)該用于靜脈曲張出血的一級(jí)預(yù)防,,,,內(nèi)鏡硬化療法,結(jié)果存在著爭(zhēng)議,硬化治療組的死亡率明顯比假想治療組高,建議：硬化治療不應(yīng)該用于靜脈曲張出血的一級(jí)預(yù)防,早期研究的結(jié)果是很有前途,晚一些的研究顯示沒(méi)有益處,,,一個(gè)前瞻性隨機(jī)化協(xié)作試驗(yàn)顯示,,,,,,急性靜脈曲張出血的肝硬化患者治療,1.一般措施,收入ICU復(fù)蘇,評(píng)估患者的氣道,開(kāi)放周圍靜脈通路,,,維持血液動(dòng)力穩(wěn)定、血紅蛋白接近8g/dL,避免過(guò)于積極的用鹽水復(fù)蘇,,,有明顯凝血功能障礙和/或血小板減少癥的患者可考慮輸注新鮮冰凍血漿或血小板,有上消化道出血的肝硬化患者發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌性感染（SBP和其它感染）的風(fēng)險(xiǎn)高 所有肝硬化伴GI出血患者均應(yīng)開(kāi)始短程（最多7天）抗生素預(yù)防性應(yīng)用（Class I，Level A)；推薦使用口服諾氟沙星（400mg BID）或靜脈使用環(huán)丙沙星（不能口服服藥者）(Class I，Level A)。進(jìn)展期肝硬化患者首選靜脈使用頭孢三嗪（1g/d），尤其在喹諾酮類耐藥菌高發(fā)的中心(Class I，Level B),控制急性出血預(yù)防早期復(fù)發(fā)的特殊措施,最近對(duì)15個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析將急診硬化治療與藥物性治療（垂體后葉素±硝酸甘油，特利加壓素，生長(zhǎng)抑素或奧曲肽）進(jìn)行了比較，顯示藥物治療有相似的效果而副作用較少，因此表明藥物治療應(yīng)作為靜脈曲張出血的一線治療 β阻斷劑不應(yīng)該用于急性出血，因?yàn)闀?huì)降低血壓并會(huì)減少與出血有關(guān)的生理性心率增加,垂體后葉素是最強(qiáng)的內(nèi)臟血管收縮劑。會(huì)減少所有內(nèi)臟器官的血流，因此導(dǎo)致入門(mén)脈血液的減少并降低門(mén)脈壓力。 垂體后葉素的臨床使用因其多種副作用而受到限制，這與其強(qiáng)大的血管收縮特性有關(guān)，包括心臟和外周器官的缺血、心律失常、高血壓和腸道缺血 雖然其療效和安全性可因合用硝酸鹽類而得以明顯提高，但聯(lián)合治療的副作用仍然較特利加壓素、生長(zhǎng)抑素或其類似物相關(guān)的副作用高，因此只能在最高有效劑量下持續(xù)應(yīng)用最多24小時(shí)，以使其副作用盡可能少出現(xiàn) 垂體后葉素持續(xù)靜脈輸注0.2-0.4U/min，最多可增加到0.8U/min。應(yīng)該同時(shí)靜脈應(yīng)用硝酸甘油，開(kāi)始劑量為40ug/min，最大可增加到400ug/min，調(diào)整到維持收縮壓＞90mmHg,垂體后葉素,特利加壓素是合成的垂體后葉素類似物，其生物活性時(shí)間更長(zhǎng)，副作用明顯更少，可有效控制急性靜脈曲張出血，并且可以降低死亡率 但在美國(guó)還不能使用 特利加壓素首劑2 mg靜脈用藥，每4個(gè)小時(shí)推注2 mg，當(dāng)出血得以控制后可以逐步將劑量減少到每4個(gè)小時(shí)1mg,特利加壓素,生長(zhǎng)抑素及其類似物如奧曲肽和伐普肽等在藥理劑量下也可以引起內(nèi)臟血管收縮。雖然有認(rèn)為這種效應(yīng)是由于抑制了擴(kuò)血管肽（主要是胰高血糖素）的釋放，但最近的研究顯示奧曲肽有局部縮血管效應(yīng) 生長(zhǎng)抑素及其類似物如奧曲肽和伐普肽的優(yōu)勢(shì)是其安全性，可以連續(xù)使用5天甚至更長(zhǎng)。 這些藥物中，在美國(guó)只有奧曲肽可以使用，大部分是首次靜脈推注50ug，繼以50ug/h持續(xù)輸注。生長(zhǎng)抑素的使用是250ug靜脈推注繼以250ug/h輸注。伐普肽為50ug靜脈推注繼以50ug/h輸注。,生長(zhǎng)抑素及其類似物,急性靜脈曲張出血最合理的治療方法,內(nèi)鏡治療與藥物治療聯(lián)合應(yīng)用是急性靜脈曲張出血最合理的治療方法 對(duì)8個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析顯示，與單獨(dú)內(nèi)鏡下治療（硬化療法或EVL）相比，內(nèi)鏡治療加用藥物治療（奧曲肽、生長(zhǎng)抑素、伐普肽）會(huì)提高對(duì)出血的初期控制和5天止血效果，而在死亡率或嚴(yán)重不良事件方面沒(méi)有差異,救援治療（補(bǔ)救治療）,雖然有急診內(nèi)鏡和/或藥物治療，仍有約10％-20％患者靜脈曲張出血無(wú)法控制或早期復(fù)發(fā) HVPG升高＞20mmHg（于出血24小時(shí)內(nèi)測(cè)量）顯示對(duì)治療失敗有預(yù)測(cè)意義 對(duì)于內(nèi)鏡或藥物治療無(wú)效的患者，分流治療－無(wú)論是分流手術(shù)（Child A級(jí)患者）還是TIPS ，做為補(bǔ)救治療（救援治療）均證明臨床上有效 分流手術(shù)和TIPS的進(jìn)行取決于當(dāng)?shù)貙＜业慕?jīng)驗(yàn),氣囊填塞在臨時(shí)性控制出血方面非常有效，可迅速控制超過(guò)80％患者的出血 但是，其使用有潛在的致死性并發(fā)癥如誤吸、移位和食管的壞死/穿孔，死亡率高達(dá)20％ 氣囊填塞可作為無(wú)法控制的出血者的姑息性（臨時(shí)）措施（最多24小時(shí)），以安排更確定療效的治療方法（如TIPS或內(nèi)鏡下治療）(Class I，Level B) 應(yīng)用氣囊填塞時(shí)，強(qiáng)烈建議注意保護(hù)氣道,氣囊填塞,胃靜脈曲張,對(duì)于胃靜脈曲張出血處理，缺乏可信性的內(nèi)容放在指南中 Ⅰ型胃靜脈曲張（GOV1）是食管靜脈曲張沿胃小彎的延伸，因此其處理方法應(yīng)該與食管靜脈曲張相似 IGV1是繼發(fā)于孤立的脾靜脈血栓形成，在這種情況下治療方法包括脾切術(shù),與內(nèi)鏡下硬化療法或EVL相比，對(duì)于急性胃底靜脈曲張出血而言，以組織粘合劑如N-丁酰-氰基丙烯酸酯、異丁基-2-氰基丙烯酸酯或凝血酶進(jìn)行內(nèi)鏡下靜脈曲張閉塞更為有效，可以更好地控制初始出血且再出血率更低 2-辛基氰基丙烯酸酯（一種在美國(guó)批準(zhǔn)用于皮膚縫合的藥物）可有效取得初步止血作用并預(yù)防胃底靜脈曲張?jiān)俪鲅?。因此胃底靜脈曲張的治療中首選這種藥物 如果沒(méi)有這些藥物或者操作者對(duì)這種療法不熟悉，TIPS應(yīng)當(dāng)做為一線治療方法, TIPS對(duì)于無(wú)法控制的胃靜脈曲張出血的價(jià)值，其出血控制率超過(guò)90％ 如果不能進(jìn)行內(nèi)鏡下治療或者內(nèi)鏡下治療有1次失敗,就可以推薦用TIPS,急性胃底靜脈曲張出血,急性靜脈曲張出血停止的肝硬化患者,急性靜脈曲張出血發(fā)作后存活的患者再出血和死亡的風(fēng)險(xiǎn)很高。未行治療者在本次出血1-2年內(nèi)中位再出血率為60％左右，死亡率33％ 對(duì)于靜脈曲張出血發(fā)作后恢復(fù)的患者，如果至少24小時(shí)沒(méi)有出血的證據(jù)，就有必要在出院前開(kāi)始進(jìn)行預(yù)防再出血的治療 需要分流手術(shù)/TIPS控制急性出血的患者不需要進(jìn)一步的預(yù)防性措施,非選擇性β阻斷劑與一種ISMN聯(lián)合使用有協(xié)同降低門(mén)脈壓力作用 預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅獌?yōu)選的藥物療法可能是一種非選擇性β阻斷劑與一種硝酸鹽聯(lián)合使用,非選擇性β阻斷劑與ISMN聯(lián)合使用,關(guān)于內(nèi)鏡下治療， EVL是預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅罴训膬?nèi)鏡下治療方法，因?yàn)橐延醒芯匡@示較硬化療法更優(yōu)越。 來(lái)自不同隨機(jī)化臨床試驗(yàn)的資料顯示用EVL治療的患者，中位再出血率約32％。EVL需7-14天的間隔重復(fù)進(jìn)行直到靜脈曲張消除，通常需要2-4次 一旦根除之后，通常每3-6個(gè)月重復(fù)EGD以評(píng)估靜脈曲張的復(fù)發(fā)并需要重復(fù)EVL 最常見(jiàn)的并發(fā)癥是短暫的吞咽困難和胸部不適 支持在EVL治療的患者使用PPI,EVL預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅?β阻斷劑+ISMN與EVL 對(duì)比,一個(gè)研究顯示了聯(lián)合藥物療法的優(yōu)勢(shì) 另一個(gè)顯示了EVL的優(yōu)勢(shì) 第三個(gè)顯示治療組沒(méi)有差異 兩組療法看起來(lái)在預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅兄辽賰r(jià)值相同，再出血率32％-35％,推薦聯(lián)用EVL加非選擇性β阻斷劑,非選擇性β阻斷劑理論上會(huì)避免靜脈曲張消除前的再出血并預(yù)防靜脈曲張復(fù)發(fā) 兩個(gè)隨機(jī)化試驗(yàn)證明了聯(lián)合療法相對(duì)單獨(dú)EVL的優(yōu)勢(shì),分流手術(shù)在預(yù)防再出血中非常有效，但明顯增加肝性腦病的風(fēng)險(xiǎn)且對(duì)生存率沒(méi)有影響 在有專業(yè)經(jīng)驗(yàn)的中心，Child A級(jí)患者可考慮行分流手術(shù)(Class I，Level A) 不應(yīng)把TIPS做為一線治療，藥物和內(nèi)鏡聯(lián)合治療后仍然有靜脈曲張出血復(fù)發(fā)的Child A 或B級(jí)患者，應(yīng)該考慮進(jìn)行TIPS,分流手術(shù)和TIPS,具備其它移植條件的患者需要轉(zhuǎn)至移植中心進(jìn)行評(píng)估 (Class I，Level C),肝 移 植,