《帕金森病的診斷及治療進(jìn)展》由會員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《帕金森病的診斷及治療進(jìn)展（102頁珍藏版）》請在裝配圖網(wǎng)上搜索。

帕金森病的診斷和治療進(jìn)展,,帕金森?。≒arkinson’sdisease）是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性退變和路易小體形成的病理變化，紋狀體區(qū)多巴胺遞質(zhì)降低、多巴胺與乙酰膽堿遞質(zhì)失平衡的生化改變，靜止性震顫、肌強(qiáng)直、動作遲緩、姿勢平衡障礙的運(yùn)動癥狀和嗅覺減退、便秘、睡眠行為異常和抑郁等非運(yùn)動癥狀的臨床表現(xiàn)為顯著特征。,定義,是一種以運(yùn)動和非運(yùn)動癥狀為臨床特征，以廣泛分布于中樞、自主神經(jīng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的突觸核蛋白異常聚集為病理特征的多系統(tǒng)疾病。 非運(yùn)動癥狀代表了可長達(dá)20年的臨床前期，它與廣泛分布于不局限于多巴胺黒質(zhì)紋狀體的突觸核蛋白病理改變密切相關(guān)。 除了黒質(zhì)腦干核團(tuán)以外，突觸核蛋白病理改變還波及交感和副交感神經(jīng)節(jié)、腹腔、心臟、盆腔和其他許多器官，具有獨(dú)特定位和慢性發(fā)展的分布規(guī)律，尤其在臨床前驅(qū)期。 Jellinger KA,J Neural Transm 2015,122:1429-1440,附：帕金森病新概念：多系統(tǒng)路易小體?。∕LBD）,帕金森病的概述 ----流行病學(xué),我國65歲以上人群總體患病率為1700/10萬，并隨年齡增長而升高,帕金森病的概述 ----病理,帕金森病的概述 ----病理分期,帕金森病診斷時已有50%的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元死亡， 紋狀體多巴胺水平已下降80%。 病理研究估計臨床前期大約為 5到 13年 DAT 和 FDOPA 影像學(xué)研究估計大約為 4 到15年以上,Kenneth Marek,et al. NEUROLOGY 2009;72(Suppl 2):S21–S26,Chrystalina A Antoniades? et al.Expert Rev. Neurother. 8(12), 1841–1852 (2008),腸道共核蛋白病理改變,,,Braak H, et al. Neurobiol Aging 2003;24:197–211.,帕金森病疾病進(jìn)程,帕金森病Braak病理分級,Clinical biomarkers,parkinsonism,,,Cognitive signs,,,胃 Meissner和 Auerbach神經(jīng)叢,0,延髓：舌咽、迷走神經(jīng)運(yùn)動背核和（或） 嗅球、嗅束,1,延髓、橋腦被蓋：延髓中縫核、巨細(xì)胞網(wǎng)狀核、藍(lán)斑,2,中腦：豆?fàn)詈?、前腦基底部的大細(xì)胞核團(tuán)、黑質(zhì)致密部,3,前腦皮層、顳葉中間皮質(zhì)（扣帶回、海馬旁回）,4,新皮質(zhì),5,6,,,,,,,,,,,Braak H, et al. Neurobiol Aging 2003;24:197–211.,BRAAK病理分期及與臨床癥狀關(guān)系,帕金森病的診斷,,帕金森病的英國腦庫臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),第一步：診斷帕金森綜合征,運(yùn)動減少： A.隨意運(yùn)動在始動時緩慢 B.重復(fù)性動作的運(yùn)動速度及幅度逐漸降低 同時至少具有以下一個癥狀：A.肌肉強(qiáng)直?B.靜止性震顫（4-6Hz）?C.直立不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺，前庭功能，小腦及本體感覺功能障礙造成）,第二步：帕金森病排除標(biāo)準(zhǔn),1.反復(fù)的腦卒中病史，伴階梯式進(jìn)展的帕金森癥狀（血管性）2.反復(fù)的腦損傷史（結(jié)構(gòu)性）3.確切的腦炎病史（感染性）4.動眼危象(是肌張力障礙的一種類型。腦炎后繼發(fā)帕金森癥候群或抗精神病藥物)5.在癥狀出現(xiàn)時，正在接受神經(jīng)安定劑治療（藥物性）6. MPTP接觸史一種阿片類鎮(zhèn)痛劑的衍生物（中毒性） 7. 1個以上的親屬患?。ㄟz傳變性）,,8.發(fā)病三年后，仍是嚴(yán)格的單側(cè)受累(皮質(zhì)基底節(jié)變性-CBD)9.進(jìn)行性核上性凝視麻痹 (PSP)10.小腦征 （MSA） 11.早期即有嚴(yán)重的自主神經(jīng)受累（MSA）12.早期即有嚴(yán)重的癡呆，伴有記憶力，語言和行為障礙（路易體癡呆）13.錐體束征陽性（Babinski征+） （MSA） 14.CT掃描可見顱內(nèi)腫瘤或交通性腦積水（結(jié)構(gòu)性)15.用大劑量左旋多巴治療無效（除外吸收障礙）16.病情持續(xù)性緩解 (DRD),第三步：帕金森病的支持診斷標(biāo)準(zhǔn),具有三個或以上者可確診帕金森病單側(cè)起病存在靜止性震顫疾病逐漸進(jìn)展癥狀持續(xù)的不對稱，首發(fā)側(cè)較重對左旋多巴的治療反應(yīng)非常好（70-100%）應(yīng)用左旋多巴導(dǎo)致的嚴(yán)重異動癥左旋多巴的治療效果持續(xù)5年以上（含5年）臨床病程10年以上（含10年）,符合第一步帕金森綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，若不具備第二步中的任何一項(xiàng)，同時滿足第三步中三項(xiàng)及以上者即可臨床確診為帕金森病。,帕金森病的鑒別診斷,,鑒別診斷,繼發(fā)性帕金森綜合征 -- 血管性（卒中） -- 藥物性（抗精神藥物、胃腸道藥物如胃復(fù)安） -- 結(jié)構(gòu)性（腦腫瘤、腦積水） -- 感染性（腦炎、梅毒） -- 代謝性（肝豆?fàn)詈俗冃浴⑷毖?、甲狀腺功能紊亂） -- 中毒性（CO，錳，二硫化碳、MPTP）,帕金森疊加綜合征 --進(jìn)行性核上性麻痹（ＰＳＰ） --多系統(tǒng)萎縮（ＭＳＡ） MSA-P :黑質(zhì)紋狀體變性，以帕金森癥狀為主 MSA-C：OPCA，以小腦癥狀為主 Ｓｈｙ－ｄｒａｇｅｒ綜合征 --皮質(zhì)基底節(jié)綜合征（ＣＢＤ） --彌漫型路易小體?。ǎ模蹋拢模?帕金森疊加綜合征：進(jìn)行性核上性麻痹（PROGRESSIVESUPRANUCLEARPALSY，PSP）,是以腦橋及中腦神經(jīng)元變性及出現(xiàn)神經(jīng)元纖維纏結(jié) (NFT) 為主要病理改變的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性病。由于本病有頭部過伸的肌張力障礙姿勢及眼球運(yùn)動障礙，也稱為眼頸肌張力障礙（oculocervical dystonia）。 該病典型的 MR 表現(xiàn)為中腦萎縮、大腦腳蓋變凹（黃色箭頭）。中腦萎縮、中腦上部變凹（白色箭頭），以及中腦 / 腦橋面積比減小，被稱為典型的「蜂鳥征」（圖 2、3）。 本病 Posey(1904) 首先報道，1963 年 Richardson 與 Steele 和 Olszewski 把進(jìn)行性核上性麻痹作為臨床病理的獨(dú)立疾病。本病主要臨床特征是姿勢不穩(wěn)、運(yùn)動障礙、垂直性核上性麻痹、假性延髓性麻痹和輕度癡呆等。 「蜂鳥征」有助于 PSP 與帕金森病、多系統(tǒng)萎縮、皮層基底節(jié)變性鑒別。,帕金森疊加綜合征：進(jìn)行性核上性麻痹（PROGRESSIVESUPRANUCLEARPALSY，PSP）,臨床多為動作減少，軸性、對稱性帕金森征 震顫（ 10-15%） 早期出現(xiàn)平衡障礙，發(fā)病時或發(fā)病一年內(nèi)出現(xiàn)向后倒 頸部強(qiáng)直并稍后仰、假性球麻痹，認(rèn)知障礙 眼動慢、瞬目速度慢、向下凝視不能，垂直凝視麻痹必有的特征但見于晚期 L-dopa 治療反差應(yīng)，但是早期有效, 10% 無心血管自主神經(jīng)功能不良 無肌張力障礙，無肌陣攣,圖 2. 中腦萎縮、大腦腳蓋變凹（黃色箭頭）,圖 3. 中腦萎縮、中腦上部變凹（白色箭頭）,對比下蜂鳥： 圖 4. 蜂鳥,在遇到下列情況時，須考慮MSA：,男性性功能減退； 早期出現(xiàn)嚴(yán)重的、反復(fù)發(fā)作的體位性眩暈和暈厥； 小便失禁或尿潴留，尤其是在未使用左旋多巴制劑時； 錐體束損害表現(xiàn)，如腱反射亢進(jìn)和病理征； 小腦性共濟(jì)失調(diào)和眼震； 夜間睡眠性呼吸障礙； 常有惡夢，性感釋放等癥狀； 早期出現(xiàn)嚴(yán)重的說話和吞咽障礙；且為爆破樣發(fā)音； 中、晚期病人已有嚴(yán)重行步困難，而必須靠輪椅代步； 對左旋多巴制劑治療的反應(yīng)較差,帕金森疊加綜合征：皮層基底節(jié)變性（CORTICOBASAL DEGENERATION,CBD）,不對稱 (經(jīng)典) 強(qiáng)直- 運(yùn)動不能 ，L-dopa無效 肌張力障礙，粗大震顫，肌陣攣 肢體忽略，失用，皮層感覺障礙 認(rèn)知障礙 上視麻痹 無自主神經(jīng)功能紊亂,,帕金森疊加綜合征： 路易體癡呆（ DEMENTIA WITH LEWY BODY， DLB）,癡呆發(fā)病在先 (較重)，或者在PD發(fā)病后一年內(nèi)發(fā)生癡呆 早期出現(xiàn)幻覺(視)、妄想、譫妄 波動性認(rèn)知障礙，覺醒和注意力變化 對稱性帕金森征，多為動作減少，震顫輕，無異動癥，無肌張力障礙,帕金森病的神經(jīng)顯像診斷,紋狀體突觸前多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體功能顯像（DAT顯像） 紋狀體突觸后多巴胺受體功能顯像（DOPA顯像） 紋狀體多巴攝取功能顯像 腦局部血流灌注功能顯像 腦局部糖代謝功能顯像,,,99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像示隨H-Y分級增加DAT逐漸下降（A為正常對照，B-F為H-Y的1-5級）,帕金森病的治療,,帕金森病治療方法,藥物治療 抗膽堿能藥物：安坦 促多巴胺釋放藥物：金鋼烷胺 左旋多巴類制劑：美多巴 多巴胺受體激動劑：泰舒達(dá)、普拉克索 B型單胺氧化酶抑制劑：咪哆吡、司吉寧 兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：柯丹 腦保護(hù)劑？：Vit E、CoQ10,外科治療 毀損術(shù)（蒼白球或丘腦） 腦深部刺激術(shù)（DBS） 干細(xì)胞治療 基因治療,?長期服藥、相對控制癥狀 ?即藥物治療為對癥、終身服藥； ?按照治療后癥狀改善的明顯程度依次為： 肌強(qiáng)直>震顫>語音及吞咽障礙>平衡障礙及姿勢反射,1.總體原則,?最小劑量、最佳效果 ?以最小劑量達(dá)到最佳效果 ?細(xì)水長流，不求全效,1.總體原則,?權(quán)衡利弊、聯(lián)合用藥，強(qiáng)調(diào)個體化 ?兼顧了患者的病情 ?也考慮到患者的其他自身因素，如年齡、職業(yè)狀況、經(jīng)濟(jì)承受能力等,1.總體原則,?由于帕金森病的生化及影像等客觀判斷治療目標(biāo)依據(jù)不明 確，而較多以患者的主觀陳述和體檢為依據(jù) ，所以個體化的基礎(chǔ)評估是有必要的： ?Webster評分 ?日常生活能力評分（Activity of Daily Life, ADL） ?帕金森病統(tǒng)一評分量表（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS）,2.如何量化治療結(jié)果？,?有效性 ?安全性 ?經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的合理性,3.最優(yōu)化藥物治療的標(biāo)準(zhǔn),早期帕金森病的治療,初始治療選擇: 老齡病人的考慮,治療時間可能相對較短 出現(xiàn)長期藥物合并癥風(fēng)險較小 出現(xiàn)合并癥的風(fēng)險較高 Levodopa: 耐受好、效果好 慎重使用合并用藥 避免使用鎮(zhèn)靜安眠藥,初始治療選擇: 年輕病人的考慮,治療的時間可能較長 出現(xiàn)長期藥物合并癥風(fēng)險大 病人往往有較大的家庭和社會責(zé)任 單用多巴胺受體激動劑 工作需要可選用Levodopa，但劑量要小 使用可能有神經(jīng)保護(hù)作用的藥物,左旋多巴時代前后病人的預(yù)期壽命,晚期帕金森病的治療特征：運(yùn)動并發(fā)癥、可能出現(xiàn)左旋多巴治療無效的運(yùn)動及非運(yùn)動癥狀,?,異動癥 “開”期 “關(guān)”期 圖1 紋狀體多巴胺水平。 A:正常人；B:未治療的PD患者；C:經(jīng)左旋多巴治療后的PD患者 　　　　?。ǜ鶕?jù)國內(nèi)外學(xué)術(shù)報告內(nèi)容改編）,,,,?,異動癥 “開”期 “關(guān)”期 圖2 慢性左旋多巴反應(yīng)：逐漸縮小的治療窗。 A:初始治療PD患者； B:出現(xiàn)早期運(yùn)動并發(fā)癥的PD患者；C:出現(xiàn)嚴(yán)重運(yùn)動并發(fā)癥的PD患者 　　　　　　　　　　　　　　　　?。ǚ抡誒lanow CW, 2006 ）,,,,,,運(yùn)動并發(fā)癥治療,劑峰異動癥 首先考慮減少左旋多巴劑量 合用DA受體激動劑 加用COMT抑制劑 應(yīng)用左旋多巴水溶性制劑 停用控釋片，避免累積效應(yīng),雙向異動癥 增加左旋多巴的服藥次數(shù)或劑量(發(fā)病之初可能有效 ） 最好停用控釋片 左旋多巴水溶性制劑（劑初異動癥） 手術(shù)治療,,運(yùn)動并發(fā)癥治療,,運(yùn)動并發(fā)癥治療,肌張力障礙 晨起肌張力障礙 睡前加用控釋片或長效DA受體激動劑 起床前服用左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片或水熔制劑 左旋多巴治療后效果最顯著時 處理同“劑峰運(yùn)動障礙”,非運(yùn)動癥狀的治療,精神癥狀： 藥物調(diào)整 依次減少或停用 抗膽堿能藥、金剛烷胺、MAO-B抑制劑 DA受體激動劑、 左旋多巴 神經(jīng)安定劑 禁忌：氟哌啶醇、奮乃靜、氯丙嗪 適用：氯氮平、喹硫平,非運(yùn)動癥狀的治療,認(rèn)知障礙和癡呆 糾正感染、脫水、電解質(zhì)失調(diào)或其他代謝異常 回顧用藥史，停用不必要藥物 如有可能，停用鎮(zhèn)靜藥和抗焦慮藥 若采取以上措施患者仍有意識模糊或幻覺，則將左旋多巴逐步減量 應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑,DBS?療法的適應(yīng)證,1.?原發(fā)性?PD。 2.?服用復(fù)方左旋多巴曾經(jīng)有良好療效。 3.?療效已明顯下降或出現(xiàn)嚴(yán)重的運(yùn)動波動或異動癥，影響生活質(zhì)量。 4.?除外癡呆和嚴(yán)重的精神疾病。 中國帕金森病腦深部電刺激療法專家共識 中華神經(jīng)外科雜志?，2012,?28(8),謝謝！,帕金森病 非運(yùn)動癥狀的特征與治療,,PD非運(yùn)動癥狀的認(rèn)識過程,1817年 James Parkinson對PD的最早描述 “the senses and intellect being uninjured” 2006年3月，歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟(EFNS)和國際運(yùn)動障礙學(xué)會發(fā)布“晚期PD治療指南”，關(guān)注非運(yùn)動癥狀 2006年4月：美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(ANN)發(fā)布“PD合并抑郁、精神障礙和癡呆的診斷及治療指南” 2006年6月：英國國家臨床技術(shù)研究院將PD非運(yùn)動癥狀列為亟需解決的臨床問題之一 2009年9月：中國帕金森病治療指南（修訂版） 2010年7月：美國神經(jīng)病學(xué)會“PD非運(yùn)動癥狀的治療指南”,PD非運(yùn)動癥狀基本情況,發(fā)生率高 ——60%的PD患者具有一項(xiàng)以上的非運(yùn)動癥狀 ——25%的患者具有四項(xiàng)以上的非運(yùn)動癥狀 ——21%的PD患者以非運(yùn)動癥狀起病 識別率低 ——62%的非運(yùn)動癥狀沒有報告 影響生活質(zhì)量 ——非運(yùn)動癥狀對生活質(zhì)量的影響可能超過運(yùn)動癥狀 治療困難 ——目前應(yīng)用的抗PD藥物僅對部分非運(yùn)動癥狀有效，并能誘發(fā)或加重某些非運(yùn)動癥狀 ——有關(guān)非運(yùn)動癥狀治療的RCT證據(jù)相對較少,國際運(yùn)動障礙學(xué)會推薦的非運(yùn)動癥狀評價量表 總體評價：非運(yùn)動癥狀問卷 (NMSQ) 抑郁： Beck抑郁問卷 (BDI) 老年抑郁量表 (GDS) 漢密爾頓抑郁量表 (HAMD) 綜合性醫(yī)院焦慮抑郁量表 (HADS) Montgomery-Asberg抑郁量表 (MADRS) 抑郁自評量表 (SDS) 情感淡漠：情感淡漠量表 (AS) 自主神經(jīng)功能障礙 　帕金森病自主神經(jīng)功能障礙量表(SCOPA-AUT) 精神癥狀 簡明精神病量表 (BPRS) 神經(jīng)精神癥狀問卷 (NPI) 陽性與陰性癥狀量表 (PANSS) 陽性癥狀量表 (SAPS) 陰性癥狀量表 (SANS),PD非運(yùn)動癥狀的臨床評價,非運(yùn)動癥狀問卷 (NMSQ) 第一部分：心血管癥狀 第二部分：睡眠/疲勞 第三部分：情緒/認(rèn)知 第四部分：知覺障礙/幻覺 第五部分：注意力/記憶力 第六部分：消化系統(tǒng)癥狀 第七部分：排尿障礙 第八部分：性功能障礙 第九部分：復(fù)合癥狀,PD非運(yùn)動癥狀的臨床評價,非運(yùn)動癥狀的病理生理機(jī)制,廣泛分布的路易小體病理改變,非運(yùn)動癥狀 精神癥狀：抑郁、焦慮，認(rèn)知障礙，幻覺，淡漠，睡眠障礙； 自主神經(jīng)癥狀：便秘、體位性低血壓，多汗，性功能障礙，排尿障礙，流涎； 感覺障礙：麻木，疼痛，痙攣，不安腿綜合征，嗅覺障礙,非運(yùn)動癥狀的病理生理機(jī)制,Heiko Braak（2003年）PD發(fā)病模式 運(yùn)動前期1：(延髓:IX,X運(yùn)動神經(jīng)背核,前嗅核,嗅球und/oder 中央網(wǎng)狀帶/intermediate reticular zone)嗅覺障礙； 運(yùn)動前期2：(延髓和橋腦被蓋:尾狀核、中縫核/caudal raphe nuclei, 巨細(xì)胞核/gigantocellular nucleus, 基底前腦/basal prosencephalon和中間皮質(zhì)/ mesocortex, 藍(lán)斑－藍(lán)斑下區(qū)復(fù)合體/coeruleus-subcoeruleus complex) 睡眠，頭痛，運(yùn)動減少，情感； 運(yùn)動前期3：(+中腦:黑質(zhì)致密部) 色覺，體溫調(diào)節(jié)，認(rèn)知，抑郁，背疼； 期4：四主癥； 期5：(新皮層) 運(yùn)動波動，頻發(fā)疲勞； 期6：(新皮層) 錯亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀,NEUROLOGY 2007;68:948–952,PD主要非運(yùn)動癥狀分類,感覺障礙：嗅覺障礙、麻木、疼痛、痙攣、不安腿綜合征 睡眠障礙：入睡困難、維持困難、不寧腿綜合征 神經(jīng)精神障礙 抑郁、焦慮和淡漠 認(rèn)知功能障礙：MCI、癡呆 幻覺及其他精神癥狀 自主神經(jīng)功能障礙 交感神經(jīng)受損的癥狀：直立性低血壓、少汗、多汗 副交感神經(jīng)受損癥狀：便秘、尿潴留、陽痿、流涎,一、感覺障礙,嗅覺障礙 80%-90%的PD患者存在嗅覺障礙 嗅覺障礙可能發(fā)生在運(yùn)動癥狀出現(xiàn)之前，具有早期診斷價值 2006年美國ANN “新發(fā)PD診斷和預(yù)后指南”： 嗅覺功能檢測可能有助于鑒別PD和帕金森綜合征，明顯的嗅覺功能障礙提示為PD，而非帕金森綜合征,一、感覺障礙,疼痛 發(fā)生率：60%-70% 臨床特點(diǎn)：多位于頸部、脊柱旁、腓腸肌、關(guān)節(jié)痛、全身痛 繼發(fā)性疼痛：骨關(guān)節(jié)病變 與癥狀波動相關(guān)的疼痛：劑末現(xiàn)象、異動癥、痛性肌張力障礙 PD患者疼痛的處理： 適當(dāng)加大DA類藥物 鎮(zhèn)痛劑應(yīng)用,二、睡眠障礙,入睡困難 睡眠維持困難（睡眠片斷化） 日間過度嗜睡 不寧腿綜合征（Restless Legs Syndrome，RLS） 快速眼球運(yùn)動睡眠行為障礙（REM sleep behavior disorder RBD）,入睡困難和睡眠維持困難 與夜間PD癥狀有關(guān)： ——加用左旋多巴控釋片、DR激動劑或COMT抑制劑 與異動癥有關(guān)： ——將睡前服用的抗PD藥物減量 調(diào)整服藥時間： ——司來吉蘭早、中午服，金剛烷胺下午4點(diǎn)前服 加用鎮(zhèn)靜催眠藥,二、睡眠障礙,日間過度嗜睡(EDS) 發(fā)生機(jī)制： ——部分是夜間失眠的補(bǔ)償 ——部分與藥物有關(guān) ——部分與抑郁和認(rèn)知功能障礙有關(guān) 嚴(yán)重程度評定：Epworth 睡眠量表(≥10分提示EDS) 治療： ——停用對睡眠有影響的藥物 ——鼓勵患者增加活動 ——養(yǎng)成良好的睡眠衛(wèi)生習(xí)慣 ——應(yīng)用莫達(dá)非尼,二、睡眠障礙,不寧腿綜合癥(RLS) 發(fā)生率：PD患者約為正常人的兩倍 臨床特點(diǎn) ——強(qiáng)烈的活動下肢的沖動、下肢不適感 ——休息或靜止?fàn)顟B(tài)下癥狀加重 ——活動后癥狀緩解 ——夜間癥狀加重 評價標(biāo)準(zhǔn)：RLS嚴(yán)重程度評分(IRLS) 治療 ——首選多巴胺受體激動劑或左旋多巴 ——次選加巴噴丁、鴉片類藥物、氯硝西泮,二、睡眠障礙,REM睡眠期行為障礙(RBD) 臨床表現(xiàn)：REM睡眠期生動的夢境，伴肢體活動 發(fā)生率：約為1/3，可先于運(yùn)動癥狀出現(xiàn) 治療 ——停用三環(huán)類抗抑郁藥和思來吉蘭 ——氯硝西泮可能是控制RBD最有效的藥物 (睡前0.25-1.0mg) ——褪黑素(睡前3-12 mg) ——左旋多巴和多巴胺受體激動劑可能有效,二、睡眠障礙,三、精神癥狀,精神障礙 抑郁 焦慮 精神癥狀 認(rèn)知功能障礙,抑郁 發(fā)生率：約10-45% 依次停用抗膽堿能藥物、金剛烷胺、MAO-B抑制劑、DR激動劑 最佳抗PD治療 三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林可能用于治療PD相關(guān)抑郁癥狀（ANN指南，C級） SSRIs和其他新型抗抑郁藥物：副作用發(fā)生率可能低于三環(huán)類抗抑郁藥 尚無足夠證據(jù)支持經(jīng)顱磁刺激和電抽搐療法對PD相關(guān)抑郁的療效（ANN指南，U級）,三、精神癥狀,焦慮 發(fā)生率：約40% 臨床表現(xiàn) ——可表現(xiàn)為廣泛性焦慮癥、社交焦慮和驚恐發(fā)作 ——與運(yùn)動癥狀波動關(guān)系密切，66%的癥狀波動患者存在焦慮， 大部分發(fā)生在“關(guān)”期 治療 ——“關(guān)”期焦慮癥患者多巴胺能藥物治療有效 ——抗焦慮藥物，如SSRIs、苯二氮卓類 ——丘腦底核DBS能有效控制焦慮癥狀,三、精神癥狀,情感淡漠 癥狀特點(diǎn) ——是PD特征性的表現(xiàn) ——可以與抑郁同時出現(xiàn)，也可單獨(dú)出現(xiàn) 評定量表 ——情感淡漠評定量表（apathy rating scale） ——情感淡漠癥狀清單（apathy inventory） 治療 ——利地林 ——安非拉酮 ——多巴胺受體激動劑,三、精神癥狀,三、精神癥狀,精神障礙 臨床表現(xiàn) ——視幻覺： 發(fā)生率約40%，常為人物、動物等非恐怖的影像 ——妄想： 懷疑配偶不忠、親屬偷竊自己財物 發(fā)病機(jī)制 ——與PD本身有關(guān)：杏仁核和海馬旁回病變 ——藥物副作用 ——繼發(fā)于認(rèn)知功能障礙,三、精神癥狀,精神障礙 一般治療 ——控制誘因 感染和代謝性疾病、體液/電解質(zhì)失衡、睡眠障礙 ——減少多藥合用 抗抑郁劑、抗焦慮藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥物 ——減少抗PD藥物 停藥順序：抗膽堿能藥物——金剛烷胺——思來吉蘭 ——DR激動劑——L-dopa,三、精神癥狀,精神障礙 藥物治療 ——增加非典型抗精神病藥物 氯氮平：ANN指南B級推薦，應(yīng)監(jiān)測血常規(guī)和肝功能 奎硫平：ANN指南C級推薦 奧氮平和利培酮：不推薦 ——典型抗精神病藥物 可加重PD癥狀，不推薦,認(rèn)知功能障礙 輕度認(rèn)知功能障礙 PD-MCI定義為PD患者至少一項(xiàng)認(rèn)知功能評分較正常水平改變≥1.5個標(biāo)準(zhǔn)差，但尚不足以診斷為癡呆 發(fā)生率約為21% 62%的PD-MCI患者在4年內(nèi)發(fā)展為PDD,三、精神癥狀,帕金森病癡呆（PD with Dementia，PDD） PDD概念：指臨床確診的PD患者，在病程中出現(xiàn)癡呆 PDD流行病學(xué)： 患病率20-40%，為一般人群4-6倍 累積患病率48-78% 男性、高齡、受教育程度低、經(jīng)濟(jì)條件差、病程長、病情程度重、伴抑郁/精神異常，癡呆發(fā)生率高,三、精神癥狀,帕金森病癡呆（PD with Dementia，PDD） PDD臨床特征 運(yùn)動癥狀： 以震顫為主者較少發(fā)生癡呆 以強(qiáng)直、姿勢、步態(tài)障礙者多見 認(rèn)知功能障礙：以皮質(zhì)下癡呆為特征 ——執(zhí)行功能障礙、注意力下降 ——視空間辨別能力減退 ——言語功能、定向力相對保留 精神癥狀： ——視幻覺是PDD最突出癥狀 ——抑郁淡漠是PDD常見情感障礙 ——很少出現(xiàn)幻聽、幻嗅等,三、精神癥狀,帕金森病癡呆（PD with Dementia，PDD） PDD診斷步驟 首先是確定出現(xiàn)癡呆前1年已存在原發(fā)性PD為前提 具體診斷條件為： 根據(jù)UK腦庫標(biāo)準(zhǔn)確診PD 確立PD在前，癡呆在后，時間1年 存在認(rèn)知功能受損，MMSE≤25分 通過對照料者訪問或問卷確定日常生活能力受損 兩種以上認(rèn)知受損：注意、執(zhí)行、視空間、記憶力等,三、精神癥狀,帕金森病癡呆（PD with Dementia，PDD） PDD鑒別診斷 DLB（Dementia with Lewy Bodies，DLB） 早期出現(xiàn)精神異常，尤其是幻覺，PD樣表現(xiàn)，疾病進(jìn)展累及記憶力 言語障礙出現(xiàn)較晚 靜止性震顫發(fā)生率為20-50% 早期出現(xiàn)步態(tài)異常 對DA類藥物療效不一，抗精神藥物有效,三、精神癥狀,帕金森病癡呆（PD with Dementia，PDD） PDD鑒別診斷 AD（Alzheimer’s Disease，AD） 明顯記憶力↓，精神異常在疾病后期出現(xiàn) 早期出現(xiàn)全面記憶力↓，進(jìn)展為失語、言語錯亂 靜止性震顫、強(qiáng)直、步態(tài)異常在疾病末期出現(xiàn) 對DA類制劑無效,三、精神癥狀,認(rèn)知功能障礙治療策略(ANN指南，2006) 證據(jù)分析結(jié)論： ——對PDD患者，卡巴拉汀很可能能夠改善認(rèn)知功能，但改善的程度為中等，而且有可能加重震顫（兩項(xiàng)2級證據(jù)） ——對PDD患者，多奈哌齊很可能能夠改善認(rèn)知功能，但改善的程度為中等（一項(xiàng)1級研究和一項(xiàng)2級研究） ——尚無足夠證據(jù)支持或否定吡拉西坦的療效(U級) 推薦： ——可以考慮給予多奈哌齊治療PDD (B級) ——可以考慮給予卡巴拉汀治療PDD (B級),Miyasaki JM, et al. Neurology, 2006, 66:996-1002,三、精神癥狀,認(rèn)知功能障礙治療策略(EFNS指南，2006) 停用可能加重認(rèn)知功能損害的藥物： ——抗膽堿能藥物（B級） ——金剛烷胺（C級） ——三環(huán)類抗抑郁藥（C級） ——托特羅定和奧昔布寧（C級） ——地西泮（C級） 加用膽堿酯酶抑制劑： ——卡巴拉?。ˋ級） ——多奈哌齊（C級） ——加蘭他敏（C級） ——考慮到他克林的肝毒性，不推薦其用于PDD的治療,Horstink M, et al. Eur J Neurol, 2006, 13:1186-202,三、精神癥狀,胃腸道功能障礙 排尿障礙 直立性低血壓 出汗異常 性功能障礙,四、自主神經(jīng)功能障礙,發(fā)生機(jī)制 中樞機(jī)制 ——迷走神經(jīng)背核、疑核等自主神經(jīng)核團(tuán)損傷 外周機(jī)制 ——副交感膽堿能神經(jīng)功能障礙：口干、便秘、尿潴留、性功能障礙 ——交感腎上腺素能功能障礙：直立性低血壓 ——交感膽堿能功能障礙：出汗減少,四、自主神經(jīng)功能障礙,便秘 發(fā)生率：約70% 臨床特點(diǎn) ——可能發(fā)生在運(yùn)動癥狀之前 ——對多巴胺能藥物反應(yīng)差 治療 ——停用抗膽堿藥物 ——非藥物治療：增加飲水、高纖維食物、增加活動 ——使用軟便劑、緩瀉藥、乳果糖等 ——加用多潘立酮,四、自主神經(jīng)功能障礙,吞咽困難和流涎 吞咽困難 ——一般發(fā)生在疾病晚期 ——可導(dǎo)致窒息和誤吸 ——處理：軟食、流質(zhì)飲食，必要時胃造瘺手術(shù) 流涎 ——主要原因?yàn)橥萄蕼p少 ——可使用抗膽堿能藥物，如甘羅溴銨,四、自主神經(jīng)功能障礙,排尿異常 發(fā)生率：27%-39% 逼尿肌活性增高：尿頻、尿急、夜尿 處理： ——睡前避免飲用咖啡、限制睡前水分?jǐn)z入 ——加用外周抗膽堿藥：奧昔布寧、托特羅定 ——加用鼻內(nèi)去氨基精加壓素噴霧劑 逼尿肌活性降低：小便起始困難、膀胱排空障礙、漏尿癥 處理：α受體阻滯劑，如特拉唑嗪，睡前服,四、自主神經(jīng)功能障礙,四、自主神經(jīng)功能障礙,Winge K, et al. Mov Disord, 2006, 21(6):737-45.,排尿異常的處理流程,,體位性低血壓 發(fā)生率：約50% 非藥物治療 ——避免加重因素：飽餐、飲酒、高溫、藥物（包括左旋多巴和DR激動劑 ） ——增加鈉鹽攝入 ——抬高床頭10-30度 ——穿彈力絲襪 ——僅餐后血壓降低者，應(yīng)鼓勵少食多餐,四、自主神經(jīng)功能障礙,體位性低血壓 藥物治療 ——米多君（管通）：興奮外周α腎上腺素受體，起始劑量2.5 mg/日（EFNS指南A級推薦） ——氟氫可的松，增加水鈉潴留，起始劑量0.1 mg/日 ——監(jiān)測血壓，防止出現(xiàn)臥位高血壓,四、自主神經(jīng)功能障礙,出汗異常 臨床表現(xiàn)：大部分為多汗，少數(shù)為少汗 發(fā)病機(jī)制：可能與下丘腦損傷有關(guān) 癥狀特點(diǎn) ——癥狀波動的患者更易出現(xiàn) ——大部分發(fā)生在“關(guān)”期，少部分發(fā)生在“開”期 治療 ——減少癥狀波動 ——加用抗膽堿能藥物,四、自主神經(jīng)功能障礙,性功能障礙 大多數(shù)表現(xiàn)為性功能減退 ——加用昔多芬（偉哥）（ EFNS指南A級推薦） ——加用多巴胺受體激動劑：阿普嗎啡和培高力特 少數(shù)為性功能亢進(jìn) ——停用多巴胺受體激動劑 ——癥狀嚴(yán)重者可加用抗精神病藥物,四、自主神經(jīng)功能障礙,美國神經(jīng)病學(xué)會2010公布——關(guān)于PD非運(yùn)動癥狀治療指南,白天過度嗜睡 ——使用莫達(dá)非尼治療PD患者EDS的主觀癥狀（A級推薦） ——尚無足夠證據(jù)支持或否定患者從事某些睡眠會導(dǎo)致危險的活動（如開車）時采用莫達(dá)非尼治療能否提高安全性（U級推薦） ——服用莫達(dá)芬尼可能改善患者對睡眠的主觀感覺，但對客觀睡眠指標(biāo)并無改善作用,Neurology 2010；74；924-931,美國神經(jīng)病學(xué)會2010公布——關(guān)于PD非運(yùn)動癥狀治療指南,勃起功能障礙 ——使用枸櫞酸西地那非（偉哥）治療PD 患者的勃起功能障礙（C級推薦） 便秘 ——可以考慮使用等滲性聚乙二醇治療PD患者的便秘（C級推薦） ——尚無足夠證據(jù)支持或否定使用肉毒桿菌毒素治療PD患者伴發(fā)的便秘（U級推薦）,Neurology 2010；74；924-931,體位性低血壓 ——尚無足夠證據(jù)支持或否定PD患者體位性低血壓的治療方案（U級推薦） 尿失禁 ——尚無足夠證據(jù)支持或否定PD 患者尿失禁的治療方案（U級推薦） 失眠 ——尚無足夠證據(jù)支持或否定左旋多巴對不受運(yùn)動癥狀影響的客觀睡眠指標(biāo)的作用（U級推薦） ——尚無足夠證據(jù)支持或否定褪黑素對睡眠質(zhì)量的作用（U級推薦）,美國神經(jīng)病學(xué)會2010公布——關(guān)于PD非運(yùn)動癥狀治療指南,Neurology 2010；74；924-931,睡眠中周期性肢體活動（PLMS） ——應(yīng)考慮使用左旋多巴/卡比多巴（息寧）治療PLMS（B級推薦） ——尚無足夠證據(jù)支持或否定非麥角類多巴胺受體激動劑對RLS和PLMS的療效（U級推薦） 疲勞 ——可以考慮使用哌醋甲酯治療PD患者伴發(fā)的疲勞癥狀（C級推薦）,美國神經(jīng)病學(xué)會2010公布——關(guān)于PD非運(yùn)動癥狀治療指南,Neurology 2010；74；924-931,REM睡眠期行為障礙 ——尚無足夠證據(jù)支持或否定REM睡眠期行為障礙的治療方案（U級推薦） 焦慮 ——尚無足夠證據(jù)支持或否定PD 患者伴發(fā)焦慮的治療方案（U級推薦）,美國神經(jīng)病學(xué)會2010公布——關(guān)于PD非運(yùn)動癥狀治療指南,Neurology 2010；74；924-931,小結(jié)與展望,更多的關(guān)注非運(yùn)動癥狀，提高識別率 開發(fā)效度和信度更好的評價量表 獲得更多RCT證據(jù)，指導(dǎo)臨床工作 神經(jīng)保護(hù)治療,Thanks！,