細(xì)胞生物學(xué)第四章細(xì)胞外基質(zhì).ppt
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第四章細(xì)胞外基質(zhì),(extracellularmatrix,ECM),細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix,ECM):細(xì)胞外間隙中充滿由多種不溶性大分子精密組裝起來(lái)的錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),即細(xì)胞外基質(zhì),它是多細(xì)胞生物有機(jī)體的固有成分。細(xì)胞外基質(zhì)的成分主要包括膠原、非膠原糖蛋白、彈性蛋白以及氨基聚糖和蛋白聚糖。細(xì)胞外基質(zhì)不僅對(duì)組織起支持、保護(hù)、營(yíng)養(yǎng)作用,而且還與細(xì)胞的增殖、分化、代謝、識(shí)別、遷移、死亡等基本生命活動(dòng)密切相關(guān)。,第一節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白質(zhì)種類、結(jié)構(gòu)和功能第二節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的生物學(xué)作用第三節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的受體第四節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)與醫(yī)學(xué),第一節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白質(zhì)種類、結(jié)構(gòu)和功能,膠原非膠原糖蛋白彈性蛋白氨基聚糖和蛋白聚糖,細(xì)胞外基質(zhì)成分,一、膠原(collagen),是膠原蛋白的簡(jiǎn)稱,約占人體蛋白質(zhì)總量的30%以上。是細(xì)胞外基質(zhì)中特化的蛋白質(zhì),遍布于各種組織細(xì)胞間,構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)框架。,㈠膠原的分子結(jié)構(gòu)膠原蛋白的基本結(jié)構(gòu)單位是膠原分子:為三條α螺旋肽鏈盤(pán)繞成的三股螺旋結(jié)構(gòu)。,膠原分子,膠原分子按相鄰分子相交錯(cuò)四分之一長(zhǎng)度、前后分子首尾相隔35nm的距離自我裝配,成為明暗相間、直徑約10nm~30nm的膠原原纖維。若干膠原原纖維再經(jīng)糖蛋白粘合成為粗細(xì)不等的膠原纖維。,膠原分子,膠原的結(jié)構(gòu)(左模式圖,右電鏡照片),α鏈:每條α鏈含1050個(gè)氨基酸殘基。甘氨酸(Gly)約占三分之一,同時(shí)富含脯氨酸(Pro)和賴氨酸(Lys)。脯氨酸→羥脯氨酸(HyPro),賴氨酸→羥賴氨酸(HyLys),賴氨酸則選擇性的糖基化。,肽鏈中的氨基酸組成規(guī)則呈三肽重復(fù)順序(Gly-X-Y),其中X為Pro,Y常為HyPro或HyLys。,㈡膠原的類型目前已發(fā)現(xiàn)的膠原有20種。其中對(duì)Ⅰ-Ⅳ型膠原了解最多(表4-1)。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原含量最豐富。Ⅰ型膠原:皮膚、肌腱、韌帶及骨;Ⅱ型膠原:為軟骨中的主要膠原成分;Ⅲ型膠原:疏松結(jié)締組織、血管壁、妊娠組織及胎盤(pán)中;Ⅳ型膠原:是基膜的主要成分和支架。,每型膠原由3條相同或不同的α鏈構(gòu)成。目前已鑒定出20多種不同的α鏈,每種α鏈可分為若干亞型,如α1(Ⅰ)、α1(Ⅱ)、α1(Ⅲ)、α1(Ⅳ)等。每種α鏈各由一種基因編碼。各種α鏈以不同方式組合成不同類型膠原。㈢膠原的合成與降解(自學(xué)),過(guò)度松弛皮膚癥,這是1890年拍攝的“彈性皮膚人”照片,是由于膠原裝配不正確引起的遺傳綜合征。,二、非膠原糖蛋白,存在于細(xì)胞外基質(zhì)中的有數(shù)十種,纖粘連蛋白和層粘連蛋白是其主要成員。㈠纖粘連蛋白(fibronectin,F(xiàn)N)1.類型是高分子量的糖蛋白,含糖達(dá)4.5%~9.5%,由兩個(gè)或兩個(gè)以上的亞單位在肽鏈C端形成二硫鍵交聯(lián)。目前至少已鑒定出了20種以上纖粘連蛋白多肽亞單位。為同一基因的編碼產(chǎn)物。,根據(jù)存在部位的不同,分為兩種。⑴血漿纖粘連蛋白存在部位:血漿及各種體液中。結(jié)構(gòu):由兩條相似的肽鏈(A鏈和B鏈)在C端以二硫鍵交聯(lián)形成的V字形二聚體。來(lái)源:主要來(lái)源于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞,少量來(lái)源于血管內(nèi)皮細(xì)胞。,⑵細(xì)胞纖粘連蛋白存在部位:細(xì)胞外基質(zhì)中,能瞬時(shí)附著于細(xì)胞表面,與細(xì)胞表面特異受體結(jié)合發(fā)揮作用。結(jié)構(gòu):為多聚體,借助于更多的鏈間二硫鍵交聯(lián)成纖維束。來(lái)源:主要由間質(zhì)細(xì)胞分泌產(chǎn)生,如成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。細(xì)胞FN又可分為細(xì)胞表面FN和基質(zhì)FN。,纖粘連蛋白的每個(gè)亞單位由數(shù)個(gè)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成,具有與細(xì)胞表面受體、膠原、纖維素和硫酸蛋白多糖高親和性的結(jié)合部位。細(xì)胞結(jié)構(gòu)域中Arg-Gly-Asp(RGD)三肽序列是細(xì)胞識(shí)別的最小結(jié)構(gòu)單位,FN的結(jié)構(gòu)模型,FN的結(jié)構(gòu)模型,,㈡層粘連蛋白(laminin,LN),1.分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)LN是糖鏈結(jié)構(gòu)最復(fù)雜的高分子糖蛋白(含糖量15%~28%),具有50條左右N連接的寡糖,分子質(zhì)量巨大,約850kDa。LN由一條重鏈(α鏈)和兩條輕鏈(β、γ鏈)構(gòu)成,三條肽鏈借二硫鍵交聯(lián)成不對(duì)稱的十字形分子。,α,β,γ,三條短臂:各由3條肽鏈的N-端序列構(gòu)成,每一短臂包括2個(gè)球區(qū)及2個(gè)短桿區(qū);長(zhǎng)臂:由3條肽鏈的近C-端序列共同構(gòu)成桿區(qū);而末端的分葉狀大球區(qū)僅由α鏈C-端序列卷曲而成,是與硫酸肝素結(jié)合的部位。LN分子中至少存在8個(gè)與細(xì)胞結(jié)合的位點(diǎn)。,現(xiàn)已確定的有11種LN分子,分別由10種亞單位(α1、α2、α3、α4、α5、β1、β2、β3、γ1、γ2)中的3種以不同的組合而構(gòu)成。這10種亞單位分別由10個(gè)結(jié)構(gòu)基因編碼。,1.結(jié)構(gòu)是高度疏水的非糖基化蛋白,約含830個(gè)氨基酸殘基。由兩種類型的短肽交替排列構(gòu)成:①一種是疏水短肽,提供給分子以彈性。②另一種為富集丙氨酸及賴氨酸殘基的α螺旋,并在相鄰分子間形成交聯(lián)。,三、彈性蛋白(elastin),氨基酸組成:相似于膠原,也富含甘氨酸及脯氨酸,但很少含羥脯氨酸,不含羥賴氨酸。彈性蛋白:呈無(wú)規(guī)則卷曲,也不發(fā)生糖基化修飾。裝配:短肽合成后,以可溶性前體分泌到細(xì)胞外基質(zhì)中;在靠近質(zhì)膜處肽鏈之間通過(guò)賴氨酸殘基互相交聯(lián),裝配成彈性纖維,形成富有彈性的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。,彈性蛋白分子的伸長(zhǎng)和回縮結(jié)構(gòu)示意圖,在彈性蛋白外周還包繞有一層由某些糖蛋白構(gòu)成的微原纖維外殼,可能為保持彈性纖維的完整性所必需。其基因一旦發(fā)生突變,就可能引發(fā)一種被稱之為馬方綜合征(Marfansyndrome)的遺傳性疾病。[蜘蛛足樣指(趾)癥],馬方綜合征:臨床癥狀:患者表現(xiàn)為全身管狀骨較長(zhǎng),體形瘦削;四肢遠(yuǎn)端細(xì)長(zhǎng),呈蜘蛛樣指、趾;頭顱前后徑長(zhǎng),形成長(zhǎng)方頭、狹長(zhǎng)臉;雙眼上方框上嵴明顯突起,兩側(cè)晶狀體易位等。同時(shí),40%~60%的患者可伴有先天性心血管畸形,其中以主動(dòng)脈瘤最為多見(jiàn)。,馬方綜合征,四、氨基聚糖和蛋白聚糖,㈠氨基聚糖(glycosaminoglycan,GAG)1.分子結(jié)構(gòu)是由重復(fù)的二糖單位構(gòu)成的無(wú)分枝長(zhǎng)鏈多糖。其二糖單位之一是氨基己糖(N-乙酰氨基葡萄糖或N-乙酰氨基半乳糖),故得名氨基聚糖(原名酸性粘多糖)。,是一些高分子量的含糖化合物,形成細(xì)胞外基質(zhì)高度親水性的凝膠。,二糖單位的另一個(gè)常是糖醛酸(葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸)。在多數(shù)的氨基聚糖種類中,其糖基常硫酸化。,氨基聚糖中常見(jiàn)的二糖單位,2.分類根據(jù)組成的糖基、連接方式、硫酸化的數(shù)量及位置的不同可分為7種(表4-2)。,透明質(zhì)酸(hyaluronicacid,HA):組成:不發(fā)生硫酸化修飾。其糖鏈特別長(zhǎng),一個(gè)HA分子通常由多達(dá)數(shù)千個(gè)以上的二糖單位(葡萄糖醛酸+N-乙酰氨基葡萄糖)重復(fù)排列構(gòu)成。,特性:其分子表面含有大量親水基團(tuán),可結(jié)合大量的水分子,形成粘性的水化凝膠。在溶液中HA分子呈無(wú)規(guī)則的卷曲狀態(tài),可占據(jù)極大的空間。HA分子表面的糖醛酸羧基還可結(jié)合陽(yáng)離子,增加了基質(zhì)的離子濃度和滲透壓,大量水分子被攝入基質(zhì)。,㈡蛋白聚糖(proteoglycan,PG)組成:是氨基聚糖與核心蛋白質(zhì)的絲氨酸殘基共價(jià)結(jié)合(除透明質(zhì)酸外)而成的巨分子,含糖量可達(dá)90%~95%。一個(gè)核心蛋白上可連接1至100個(gè)以上不同的氨基聚糖形成蛋白聚糖單體。若干個(gè)蛋白聚糖單體可借助于連接蛋白以非共價(jià)鍵與透明質(zhì)酸結(jié)合成蛋白聚糖多聚體。,蛋白聚糖左:?jiǎn)误w右:多聚體,蛋白聚糖的一個(gè)顯著特點(diǎn)是多態(tài)性,即蛋白聚糖的核心蛋白和氨基聚糖的種類和數(shù)目不同,有極大的差異性,分類十分困難。,細(xì)胞外基質(zhì)是由細(xì)胞分泌的多種大分子構(gòu)成的精細(xì)而復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。主要的大分子有膠原蛋白、非膠原糖蛋白(主要是纖粘連蛋白和層粘連蛋白)、彈性蛋白、氨基聚糖和蛋白聚糖等。膠原蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)中高度特化的纖維蛋白家族,由三條α螺旋肽鏈構(gòu)成三股螺旋結(jié)構(gòu)。纖粘連蛋白和層粘連蛋白都是高分子量糖蛋白。氨基聚糖是由重復(fù)的二糖單位構(gòu)成的無(wú)分支直鏈多糖。氨基聚糖與核心蛋白質(zhì)的絲氨酸殘基共價(jià)結(jié)合形成巨分子蛋白聚糖。,小結(jié),第二節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的生物學(xué)作用,一、細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)作用細(xì)胞外基質(zhì)大分子以高度有序的形式組裝成具有組織特異性的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。以膠原為骨架選擇性的與非膠原糖蛋白、蛋白聚糖及彈性蛋白結(jié)合成三維空間結(jié)構(gòu)。賦予組織以韌性、彈性、保水性及對(duì)機(jī)械力的緩沖性,并為細(xì)胞提供生存及從事各種活動(dòng)的微環(huán)境。,二、影響細(xì)胞的存活與死亡細(xì)胞外基質(zhì)成分對(duì)細(xì)胞存活的決定性作用已為許多體外實(shí)驗(yàn)所證明。例如,上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞粘附于細(xì)胞外基質(zhì)的天然成分上——存活脫離細(xì)胞外基質(zhì)——凋亡粘附于多聚賴氨酸基質(zhì)上——凋亡。,三、決定細(xì)胞的形狀同一種細(xì)胞在不同的基質(zhì)上可以表現(xiàn)出完全不同的形狀。例如:成纖維細(xì)胞在天然的細(xì)胞外基質(zhì)中——扁平多突狀;在I型膠原凝膠中——梭狀;玻片上——球形。除成熟的血細(xì)胞外,幾乎所有組織細(xì)胞均可在一定的基質(zhì)上粘著、鋪展、呈現(xiàn)一定的形狀。細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)細(xì)胞形狀的決定作用,主要是通過(guò)其受體影響細(xì)胞骨架的組裝來(lái)實(shí)現(xiàn)的。,四、控制細(xì)胞的增殖細(xì)胞外基質(zhì)決定細(xì)胞的形狀,細(xì)胞的形狀影響細(xì)胞的增殖。大多數(shù)正常真核細(xì)胞在球形狀態(tài)下不能增殖。只有在一定基質(zhì)上粘附并鋪展才能進(jìn)行增殖。這種現(xiàn)象稱為定著依賴性生長(zhǎng)(anchoragedependentgrowth)。細(xì)胞粘著于適當(dāng)?shù)幕|(zhì)上才進(jìn)行蛋白質(zhì)及RNA的合成;在鋪展?fàn)顟B(tài)下才進(jìn)行DNA的復(fù)制。,細(xì)胞外基質(zhì)中不溶性的大分子通過(guò)與細(xì)胞表面的特異性受體作用對(duì)細(xì)胞的增殖具有調(diào)控作用。這種作用也是有一定的選擇性的,即不同的細(xì)胞外基質(zhì)選擇性刺激不同類型的細(xì)胞增殖。例如:成纖維細(xì)胞:在纖粘連蛋白基質(zhì)上增殖加快;在層粘連蛋白基質(zhì)上增殖減慢。上皮細(xì)胞正相反。,五、控制細(xì)胞的分化細(xì)胞外基質(zhì)在胚胎發(fā)育、器官形成、組織與細(xì)胞分化上發(fā)揮重要的調(diào)控作用。細(xì)胞外基質(zhì)成分與細(xì)胞表面受體相結(jié)合,可啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞的某些連鎖反應(yīng)而最終影響基因的表達(dá),控制細(xì)胞的表型。例如:脈管內(nèi)皮細(xì)胞在Ⅰ或Ⅲ型膠原上培養(yǎng)時(shí),細(xì)胞增殖形成鋪滿基質(zhì)的單層;在人工基膜上培養(yǎng)時(shí),細(xì)胞停止分裂形成有腔的毛細(xì)管樣結(jié)構(gòu)。,六、參與細(xì)胞的遷移細(xì)胞遷移在胚胎發(fā)育、形態(tài)發(fā)生及成體中組織再生與創(chuàng)傷修復(fù)時(shí)十分活躍。細(xì)胞外基質(zhì)可以控制細(xì)胞遷移的方向與速度并為細(xì)胞的遷移提供“腳手架”。,在預(yù)定分化成中胚層細(xì)胞的遷移途徑中含有大量纖粘連蛋白。向此發(fā)育階段的胚胎中注入能阻止細(xì)胞與纖粘連蛋白結(jié)合的各種試劑均可抑制細(xì)胞的遷移。,,七、促進(jìn)創(chuàng)傷的修復(fù),軟組織損傷時(shí)血漿纖粘連蛋白與纖維蛋白共同構(gòu)成血凝塊中的纖維,成為組織修復(fù)的初始基質(zhì)。纖粘連蛋白可吸引成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞到達(dá)創(chuàng)傷部位修補(bǔ)損傷組織,然后纖維化,形成瘢痕組織;細(xì)胞外基質(zhì)成分還可刺激上皮細(xì)胞向血塊遷移而閉合創(chuàng)面。,- 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