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藥物制劑質(zhì)量研究——方法選擇與驗(yàn)證,山廣志中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所分析測(cè)試中心,2014.10南京,藥物,、,,方法學(xué)驗(yàn)證,產(chǎn)品考察,確定質(zhì)量限度,檢測(cè)方法選擇,質(zhì)量目標(biāo),是/否訂入標(biāo)準(zhǔn),QbD,,終產(chǎn)品,工藝研究,放行標(biāo)準(zhǔn),關(guān)鍵中間體質(zhì)控,藥物質(zhì)量研究,藥物研發(fā)的要求,雜質(zhì)情況,主成分情況,,,,方法選擇與驗(yàn)證,好藥,標(biāo)準(zhǔn)情況,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目及方法要求,,,,,,,,,,【鑒別】,【檢查】,【含量測(cè)定（效價(jià)）】,【性狀】,UV、旋光、密度、熔點(diǎn),化學(xué)、UV、IR、NMR、旋光,HPLC、GC、容量法、酶法、生物測(cè)定法,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中常見(jiàn)檢測(cè)方法,化學(xué)、比色、pH、HPLC、GC、TLC、IC、CE、溶出（釋放）度、原子吸收、水分,檢測(cè)方法選擇和設(shè)置,任何分析測(cè)試的目的都是為了獲得穩(wěn)定、可靠和準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)今天你“QbD”了么？本品“仿質(zhì)量”還是“仿標(biāo)準(zhǔn)”？質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是控制產(chǎn)品質(zhì)量的基本手段和范圍檢測(cè)方法是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的手段仿藥典品種如何驗(yàn)證方法？三類(lèi)藥如何仿？進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)國(guó)外藥典我該用什么方法。。。。？創(chuàng)新藥的檢測(cè)方法如何選擇？,,,,,,,,,儀器有確定的技術(shù)指標(biāo)，經(jīng)過(guò)檢測(cè)證實(shí)其適用于需要驗(yàn)證的方法,證明方法能夠?qū)崿F(xiàn)預(yù)期目的，按預(yù)期要求運(yùn)行,證實(shí)系統(tǒng)運(yùn)行能夠達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，得到準(zhǔn)確實(shí)驗(yàn)結(jié)果,證明樣品分析結(jié)果的準(zhǔn)確性,系統(tǒng)適用性試驗(yàn),質(zhì)量控制檢查,分析儀器確認(rèn),分析方法驗(yàn)證,影響數(shù)據(jù)質(zhì)量的因素,檢測(cè)方法的選擇,方法與技術(shù)的“更新?lián)Q代”,方法能夠滿(mǎn)足實(shí)驗(yàn)室間方法傳遞的要求,方法能夠充分反映質(zhì)控目標(biāo),方法準(zhǔn)確、靈敏、簡(jiǎn)便、易行,含量和雜質(zhì)分析方法的選擇,含量與雜質(zhì)分析是否采用同一個(gè)條件HPLCorUHPLCor2DLCorGC正相or反相orHILICICorCEor離子對(duì)含量與雜質(zhì)采用何種檢測(cè)器UV檢測(cè)器是否ok折光、ELSD、CAD、NQADCD、EDMS？前處理方法是否有效？,,藥物有效性的基石-對(duì)照品,理化檢測(cè)用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)系指用于藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中物理和化學(xué)測(cè)試用，具有確定特性，用以鑒別、檢查、含量測(cè)定、校準(zhǔn)設(shè)備的對(duì)照品?！秶?guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理辦法》2011.10.1《國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制技術(shù)要求》一級(jí)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)——具有很好的質(zhì)量特性，其特性量值采用定義法或其他精準(zhǔn)、可靠的方法進(jìn)行計(jì)量二級(jí)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)——具有良好的質(zhì)量特性，其特性量值采用準(zhǔn)確、可靠的方法或直接與一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)相比較的方法進(jìn)行計(jì)量。,國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)分類(lèi),國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì),1.含量測(cè)定用化學(xué)對(duì)照品：系指具有確定的量值，用于測(cè)定藥品中特定成分含量的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。2.鑒別或雜質(zhì)檢查用化學(xué)對(duì)照品：系指具有特定化學(xué)性質(zhì)，用于鑒別或確定藥品某些特定成分的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。3.對(duì)照藥材/對(duì)照提取物：系指用于鑒別中藥材或中成藥中某一類(lèi)成分或組分的對(duì)照物質(zhì)。4.校正儀器/系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用對(duì)照品：系指具有特定化學(xué)性質(zhì)用于校正檢測(cè)儀器或供系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。,,對(duì)照品的特點(diǎn),,藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制管理機(jī)構(gòu),對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）、工作對(duì)照品、雜質(zhì)對(duì)照品,對(duì)照品——用于鑒別、檢查、含量測(cè)定和校正檢定儀器性能的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。標(biāo)準(zhǔn)品——用于生物檢定、抗生素或生物藥品中含量或效價(jià)測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，以效價(jià)單位(U)表示。一級(jí)對(duì)照品——在特定的背景下具有適宜的質(zhì)量、其量值不需要再與另外的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行對(duì)比的對(duì)照品二級(jí)對(duì)照品——經(jīng)與一級(jí)對(duì)照品對(duì)照而得來(lái)的對(duì)照品。確證的范圍及檢測(cè)的程度小于一級(jí)對(duì)照品。（亦稱(chēng)：工作對(duì)照品）雜質(zhì)對(duì)照品,標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)建立的要求,制備標(biāo)定保存和分發(fā)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中收載的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)需要具有可行性和適用性,可大量制備高純物質(zhì)方法專(zhuān)屬性強(qiáng)穩(wěn)定性良好質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理、可靠,對(duì)照品標(biāo)定程序及項(xiàng)目,標(biāo)化方案起草,查閱各國(guó)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料的檢驗(yàn)報(bào)告原料的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)及引濕性確定對(duì)照品用途，了解原料性質(zhì)制定標(biāo)化項(xiàng)目及要求形成初稿，負(fù)責(zé)人審核,標(biāo)化項(xiàng)目——無(wú)國(guó)家對(duì)照品的品種,性狀（比旋度）鑒別（MS、IR、NMR、UV）檢查有關(guān)物質(zhì)（國(guó)內(nèi)外藥典方法）水分/干燥失重殘留溶劑熾灼殘?jiān)繙y(cè)定（對(duì)標(biāo)、容量法）,標(biāo)化項(xiàng)目——有國(guó)家對(duì)照品的品種,性狀(b)簡(jiǎn)單地套用含量測(cè)定的色譜條件。實(shí)際仍是以主藥的最大吸收波長(zhǎng)作為有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)波長(zhǎng);(c)以樣品進(jìn)行破壞性試驗(yàn)（酸、堿、熱、光照、氧化等）后的溶液做紫外掃描。由于未破壞主藥所占比例較大，故破壞性試驗(yàn)后溶液的最大吸收波長(zhǎng)一般仍為主藥的最大吸收波長(zhǎng)。若盲目地將主藥的最大吸收波長(zhǎng)確定為檢測(cè)波長(zhǎng)，則雜質(zhì)在此波長(zhǎng)下的吸收可能偏低；某些雜質(zhì)甚至無(wú)吸收，這樣會(huì)造成對(duì)雜質(zhì)含量的低估甚至漏檢，從而不能反映產(chǎn)品的真實(shí)質(zhì)量。無(wú)紫外吸收或檢測(cè)波長(zhǎng)處吸收相差較大的多種化合物，有時(shí)在單一檢測(cè)波長(zhǎng)處不能檢出,檢測(cè)方法的選擇！,雜質(zhì)研究關(guān)鍵點(diǎn)——測(cè)定值是否真實(shí)反映雜質(zhì)的含量？,HPLC波長(zhǎng)選擇解決方案對(duì)產(chǎn)品中可能存在的雜質(zhì)（合成原料、中間體、副產(chǎn)物以及降解產(chǎn)物）的紫外吸收特性進(jìn)行研究。已知雜質(zhì)的紫外吸收特性可采用對(duì)其流動(dòng)相溶液直接進(jìn)行掃描的方法考察;未知雜質(zhì)（如未知降解產(chǎn)物等）可通過(guò)二極管陣列檢測(cè)器考察其紫外吸收情況。根據(jù)各主要雜質(zhì)及主成分的紫外吸收特性，選取響應(yīng)值基本一致的波長(zhǎng)作為有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)波長(zhǎng)。若對(duì)不同雜質(zhì)難于找到均適宜的檢測(cè)波長(zhǎng)：選擇在不同波長(zhǎng)下分別測(cè)定，采用加校正因子的主成分自身對(duì)照法。改用通用檢測(cè)器（ELSD、CAD、NQAD）,雜質(zhì)研究首選HPLC-DAD；建議HPLC-DAD-CAD聯(lián)用！,雜質(zhì)研究關(guān)鍵點(diǎn)——多種方法聯(lián)用,由雜質(zhì)多樣性復(fù)雜性和方法局限性所決定。單一方法不能滿(mǎn)足多個(gè)雜質(zhì)的檢測(cè)時(shí)，可采用兩種或兩種以上的方法互為補(bǔ)充?；瘜W(xué)法、色譜法、光譜法、生物檢定法同一方法采用不同的測(cè)試條件，如正相HPLC、反相HPLC、不同流動(dòng)相的反相HPLC等分離技術(shù)與檢測(cè)手段聯(lián)用，較為有效，如HPLC、GC、LC-MS、GC-MS、HPLC-DAD、CE等多維色譜（HPLC-IC）多檢測(cè)器聯(lián)用（LC-DAD-CAD-MS）,雜質(zhì)研究關(guān)鍵點(diǎn)——檢測(cè)方法的規(guī)范性驗(yàn)證,專(zhuān)屬性：原料藥合成中間體、粗品等的分離度考察原料藥及制劑的強(qiáng)制破壞實(shí)驗(yàn)制劑輔料干擾實(shí)驗(yàn)雜質(zhì)加入實(shí)驗(yàn)與藥典或經(jīng)過(guò)論證的其他方法比較峰純度檢測(cè)（DAD/MS）,雜質(zhì)研究關(guān)鍵點(diǎn)——檢測(cè)方法的規(guī)范性驗(yàn)證,靈敏度：通常用檢測(cè)限及定量限表征直觀評(píng)價(jià)、信噪比、響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)差和斜率獲得。關(guān)注雜質(zhì)紫外吸收特性，確定適宜波長(zhǎng)；判斷是否需要采用雜質(zhì)對(duì)照品精密度：重復(fù)性(在相同條件下由同一分析人員測(cè)定所得結(jié)果的精密度)中間精密度(在同一實(shí)驗(yàn)室，不同時(shí)間由不同分析人員用不同設(shè)備測(cè)定結(jié)果的精密度)重現(xiàn)性(在不同實(shí)驗(yàn)室由不同分析人員測(cè)定結(jié)果的精密度),雜質(zhì)研究關(guān)鍵點(diǎn)——檢測(cè)方法的規(guī)范性驗(yàn)證,準(zhǔn)確度：已知雜質(zhì)：回收率（根據(jù)精密度、專(zhuān)屬性、線性）推斷未知雜質(zhì)：與另一成熟方法比對(duì)、根據(jù)質(zhì)量平衡原理結(jié)合含量等結(jié)果進(jìn)行粗略判定，必要時(shí)研究幾種不同色譜條件甚至不同測(cè)定原理的方法進(jìn)行比較選用線性：在設(shè)計(jì)范圍內(nèi)，響應(yīng)值與待測(cè)物質(zhì)量之間成正比例關(guān)系的程度。范圍：檢測(cè)方法能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性的高、低濃度或量的區(qū)間范圍應(yīng)在規(guī)定限度的20%間或定量限至限度的+20%間，若含量測(cè)定和雜質(zhì)檢查同用一套色譜系統(tǒng)，則線性范圍應(yīng)為雜質(zhì)限度的-20%至含量限度（上限）的+20%間耐用性：指測(cè)定條件有小的變動(dòng)時(shí)，測(cè)定結(jié)果不受影響的承受程度,雜質(zhì)研究關(guān)鍵點(diǎn)——定量方法的選擇,雜質(zhì)研究關(guān)鍵點(diǎn)——限度的確定,雜質(zhì)限度:藥品質(zhì)量控制的重要指標(biāo)之一，臨床用藥的安全性的重要保障；反映藥品生產(chǎn)工藝水平、產(chǎn)品的穩(wěn)定性、有效期的重要指標(biāo)?；驹瓌t：在可行的范圍內(nèi)盡可能低。限度確定的核心：雜質(zhì)是否安全！指導(dǎo)原則（決策樹(shù)）雜質(zhì)安全性研究相關(guān)文獻(xiàn)資料雜質(zhì)安全性研究資料被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)“數(shù)”和“量”的情況上市品雜質(zhì)不得超過(guò)安全性研究樣品中雜質(zhì)水平,殘留溶劑分析,原料藥、輔料或制劑生產(chǎn)過(guò)程中使用或產(chǎn)生的在工藝過(guò)程中未能完全去除的有機(jī)溶劑根據(jù)毒性分為四類(lèi)一類(lèi)溶劑——致癌物、意思致癌物或環(huán)境危害物必檢二類(lèi)溶劑——非遺傳致癌毒性或其他不可逆毒性或嚴(yán)重的可逆毒性必檢三類(lèi)溶劑——低毒研究終產(chǎn)品精制步驟的殘留四類(lèi)溶劑——無(wú)足夠資料,,殘留溶劑的特點(diǎn),有機(jī)揮發(fā)性化合物藥品生產(chǎn)過(guò)程中使用過(guò)生產(chǎn)中應(yīng)除去而未除盡種類(lèi)相對(duì)固定不同樣品、不同產(chǎn)地、不同工藝具有不確定性殘留量相對(duì)較低同一樣品中不同溶劑殘留量相差較大,殘留溶劑的研究過(guò)程,確定研究溶劑種類(lèi)確定溶劑類(lèi)別確定限度選擇測(cè)定方法干燥失重/GC/HPLC(吡啶)/IC(N-甲基吡咯烷酮)/GC-MS選擇色譜柱和檢測(cè)器方法建立及條件優(yōu)化方法學(xué)驗(yàn)證建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),殘留溶劑分析方法,首選方法——GC頂空進(jìn)樣VS直接進(jìn)樣毛細(xì)管柱VS填充柱FID檢測(cè)器極性柱VS非極性柱（DB624）等溫VS梯度升溫,殘留溶劑分析方法,直接進(jìn)樣,高沸點(diǎn)溶劑水或其他揮發(fā)溶劑,頂空進(jìn)樣,低沸點(diǎn)溶劑，樣品干擾測(cè)定水、不揮發(fā)性酸堿DMF、DMSO,殘留溶劑方法驗(yàn)證,專(zhuān)屬性系統(tǒng)適用性線性（定量限~限度+20%）精密度LOD&LOQ準(zhǔn)確性（回收率）耐用性,殘留溶劑方法驗(yàn)證,強(qiáng)烈建議：做一次GC-MS；不要盡信溶劑供應(yīng)商的純度信息！不要盡信工藝信息不放過(guò)任何一個(gè)信號(hào)峰輔料的溶劑殘留必須考慮方法不能照搬藥典！內(nèi)標(biāo)干擾溶劑差異,謝謝！,