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..新型藥物載體制劑及前體藥物制劑 2006-06-17 作者： 網(wǎng)絡(luò)部 一、概述 新型藥物載體制劑是將藥物封于由于大分子物質(zhì)形成的薄膜中間制成一種載有藥物的超策粒載體。這類新劑型特別在癌藥中應(yīng)用比較廣泛。因?yàn)榛熕幬锎蠖啻嬖谥拘源?，缺乏藥理活性的專一性，?duì)正常組織，特別對(duì)生長(zhǎng)肝旺盛的消化道粘膜上皮組織，骨髓造血組織以及毛襄等。同樣有損害和抑制分裂.的藥物有中樞性嘔吐作用，使患者中用藥期間引起惡心、嘔吐、厭食等癥狀、有的發(fā)生口腔粘膜潰爛、腹瀉、皮膚色素沉著、脫發(fā)、白細(xì)胞與血小板減少；有的發(fā)生嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng)，因此被迫停藥，貽誤治療時(shí)機(jī)。為了提高抗癌藥物的療效，降低毒副作用，除了化學(xué)結(jié)構(gòu)上進(jìn)行改造外，設(shè)計(jì)抗癌藥物的新劑型和適宜的給藥途徑，這是藥物劑研究與生產(chǎn)上必須引起重視的問(wèn)題。 （一）新型藥物載體制劑的載體種類繁多在生物學(xué)或醫(yī)學(xué)中應(yīng)用大致可歸納如以下幾類： 1．大分子物質(zhì)如免疫球蛋白、去唾液糖蛋白、白蛋白、纖維原、脫氧核糖核酸（DNA） 、葡萄糖等。 2．細(xì)胞如紅細(xì)胞、白細(xì)胞、肝細(xì)胞等。 3．合成非生物降解性大分子物質(zhì)如尼龍或纖維素、半滲透微襄、聚丙烯凝膠等。 4．合成生物可降解性大分子物質(zhì)脂質(zhì)體、靜脈乳、復(fù)合型乳劑、毫微型膠襄、微球劑、含磁性球劑、β 一環(huán)糊精分子膠襄以及玉脂聚糖球等。第 4 類與藥劑學(xué)有密切關(guān)，本章作重點(diǎn)討論。 （二）在設(shè)計(jì)新型藥物載體制劑時(shí)應(yīng)考慮以下要求： 1．具有藥理活性的專一性，使藥物選擇性地殺傷癌細(xì)胞或抑制細(xì)胞的繁殖。 2．對(duì)正常細(xì)胞和組織無(wú)損害或抑制作用，能降低化療藥物毒副作用，如減輕對(duì)胃腸道的剌激性、骨髓抑制作用及變態(tài)反應(yīng)等。 ..3．增加藥物的表面積和溶解度，加快溶出速度，以改善藥物在內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程（吸收、分布、代謝及排泄過(guò)程） 。 4．增加藥物對(duì)淋巴系統(tǒng)定向性、靶組織的滯留性、對(duì)組織和細(xì)胞膜的滲透性，使動(dòng)物在靶組織中維持較高的濃度，以提高抗癌藥療效的作用。 5．化療藥物被載體（非活性部分）帶入靶組織釋放完全，載體本身必須以體內(nèi)代謝成無(wú)毒物質(zhì)，并排出體外。 6．增加藥物的理化穩(wěn)定性。 7．達(dá)到矯味臭的目的，便于服用，當(dāng)然要配制一種十全十美的劑型是不可能的，但是在設(shè)計(jì)新劑型時(shí)，應(yīng)充分考慮上述要求，特別是妨礙藥物在體內(nèi)正常轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程的一些干擾因素和降低副作用的條件，是很必要的。 二、脂質(zhì)體 （一）脂質(zhì)體的定義及其結(jié)構(gòu)原理脂質(zhì)體（或稱類脂小球，液晶微襄）是一種類似微型膠襄的新劑型，1971 年英國(guó)萊門（Rymen）等人開始將脂質(zhì)體用藥物載體。脂質(zhì)體是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子，包蕩于藥物，通過(guò)滲透或被巨噬細(xì)胞吞噬后，載體被酶類分解而放藥物，從而發(fā)作用。 （二）根據(jù)不結(jié)構(gòu)不同，脂質(zhì)體可分為三類： 1．單室脂質(zhì)體球徑約為≤25μm 水溶性藥物的溶液只被一層類脂質(zhì)雙分子層所包封，脂溶 性藥物則分散于雙分子層中。凡經(jīng)超聲波分散的脂質(zhì)體懸液，絕大部分為單室脂質(zhì)體；2．多室脂質(zhì)體球徑為≤ 100μm 有幾層脂質(zhì)雙分子層將包含的藥物（水溶性藥物）的水膜隔開，形成不均勻的聚合體，脂溶性藥物則分散于幾層分子層中； 3．大多孔脂質(zhì)體球徑約 0.13±0.06μm, 單層狀，比單室質(zhì)體可多包蔽 10 倍的藥物。脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)原理與由表面活性劑構(gòu)成的膠團(tuán)不同，后者是由單分子層組成，而脂質(zhì)體是由雙分子層所組成。膠團(tuán)半溶的溶液用肉眼觀察，呈透明狀。而脂 體是用類脂質(zhì)（如卵磷脂，膽固醇等）構(gòu)成雙分子為膜材包合而成。磷脂的結(jié)構(gòu)式中含有一個(gè)磷酸基團(tuán)和一個(gè)含氨的堿基（季銨鹽） ，均為親水性基團(tuán)，還有兩個(gè)較長(zhǎng)的烴鏈為親油團(tuán)。分子中磷酸部分極性很強(qiáng)，溶于水；但烴鏈 R 與 R 為非極性部分，不溶于水。其結(jié)構(gòu)與肥皂的分子很相似，肥皂是長(zhǎng)鏈脂肪酸（烴鏈非極性部分）的鈉和鉀鹽（極性部分） ，把類脂質(zhì)的醇溶液倒入水面時(shí)，醇很快地溶解于水，而類脂分子則排列在空氣一水的界面上，它們的極性部分在水里，親油的非極性部分則伸向空氣中，當(dāng)極性類脂分子被水完全包圍時(shí)，其極性基團(tuán)面向兩側(cè)的水相，而非極性的烴鏈彼此面對(duì)面締合成雙分子導(dǎo)驏可以形成球狀。膽固醇亦屬于兩親物質(zhì)，基結(jié)構(gòu)上亦肯有親油和親水兩種基團(tuán)，從膽固醇的結(jié)構(gòu)來(lái)看，其親油性較親水性強(qiáng)。用磷脂與膽固醇作脂質(zhì)體的膜材時(shí)，必須先將類脂質(zhì)溶于有機(jī)溶劑中配成溶液，然后蒸發(fā)..除去有機(jī)溶劑,在器壁上使成勻的類脂質(zhì)薄膜，此薄膜是由磷脂與膽固醇混合分子相互間隔定向排列的雙分子層所組成。 (三) 制備脂質(zhì)體的材料 脂質(zhì)體的膜材主要由磷 脂與膽固醇構(gòu)成，這兩種成分不但是形成脂質(zhì)體雙分子層的基礎(chǔ)物質(zhì)，而且本身也具有極為重要的生理功能，由它們所形成的“人工生物膜”易被機(jī)體消化分解，不像合成微襄（如尼龍微型膠襄）那樣往往在機(jī)體中難以排除。 1．磷脂類 磷脂類包括孵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂以及其它合成磷脂等都可以作為脂質(zhì)體的雙分子層基礎(chǔ)物質(zhì)，我國(guó)研究脂體，以采用大豆磷脂最為適宜，因其成本比卵磷脂低廉得多，乳化能力強(qiáng)，原料易得，是今后工業(yè)生產(chǎn)脂質(zhì)體的重要原料。70 年代國(guó)內(nèi)研制靜注骼脂肪乳，曾研究過(guò)靜脈注射用豆磷脂的精制方法。雖然精制工藝并不太復(fù)雜，但產(chǎn)品質(zhì)量特別是熱原特別是熱原與降壓物質(zhì)兩項(xiàng)指標(biāo)不穩(wěn)定，使豆磷豆和脂肪乳迄今不能大量生產(chǎn)。國(guó)內(nèi)有的采用蛋黃卵磷脂為原料，且氯仿為溶劑提取，但產(chǎn)品中氯仿無(wú)法除盡也是質(zhì)量上難以解決的問(wèn)題，此外卵磷脂的成本要比豆磷脂高得多，不宜大量生產(chǎn)，磷脂為天然生理化合物，其生理功能： （1）可使巨噬細(xì)胞應(yīng)激性增強(qiáng)，即巨噬細(xì)胞數(shù)增加，吞噬功能增中，作者等以空白脂質(zhì)體作巨噬細(xì)胞天噬功能試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)有明顯的的促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬功能的作用測(cè)定其吞噬面分率為 57％，吞噬指數(shù)為 1.99； （2）使血紅蛋白明顯增高； （3）增加紅細(xì)胞對(duì)抵抗力，使紅細(xì)胞在低滲液中避免溶血作用； （4）磷脂與膽固醇在血液中應(yīng)維持一定比例，磷脂在血漿中起著乳化劑的作用，影響膽固醇化脂肪的運(yùn)輸沉著，靜脈給予磷脂，可促進(jìn)粥樣硬化斑的消散，防止膽固醇引起的血管內(nèi)膜損傷； （5）能增強(qiáng)纖毛運(yùn)動(dòng)，肌肉收縮，加速表皮愈合，增強(qiáng)胰島素功能骨細(xì)胞功能及神經(jīng)細(xì)胞功能。 2．膽固醇 膽固醇與磷脂是共同構(gòu)成膜和脂質(zhì)體基礎(chǔ)物質(zhì)。近年來(lái)，有人認(rèn)為膽固醇具有一定的抗癌功能，美國(guó)、瑞士的科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)，在人體血液中的白細(xì)胞中有一種稱為“噬異變細(xì)胞的白血球”分泌出一種抗異變素來(lái)殺傷和吞噬異變癌細(xì)胞，從而使癌細(xì)胞去活力。血液中的膽固醇是維持這種噬異變細(xì)胞白血球生存必不可少的物質(zhì)。如果血液中膽固一過(guò)低，噬異變細(xì)胞白血球?qū)Π┌Y的辨別能力和分泌抗異變素的能力顯著降低。所以認(rèn)為膽固醇也具有一定的抗癌能力。還有報(bào)道指出卵磷脂能夠使膽固醇阻留在血液中，使血液中，膽固醇量提高，有利于抗癌作用的發(fā)揮。 （四）脂質(zhì)體的制法 脂質(zhì)體的制法常用的有下列幾種方法： 1．注入法 將磷脂與膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物其溶于有機(jī)溶劑中（一般多采用乙醚） ，然后將此藥液經(jīng)注射器緩緩注入加熱至 500（并用磁力攪拌）的磷酸鹽緩沖液（或含..有水溶性藥物）中，加完后，不斷攪拌至乙醚除盡為止，即制得大多孔脂質(zhì)體，其粒徑較大，不適宜靜脈注射。再將脂質(zhì)體混懸液通過(guò)高壓乳勻機(jī)二次，則所得的成品。大多為單室脂質(zhì)體，少數(shù)為多質(zhì)體，粒徑絕大多數(shù)在 2μm 以下。 2．薄膜分散法（）將磷脂，脂膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物溶于氯仿（或其他有機(jī)溶劑中）然后將氯仿溶液在一玻璃瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，在瓶?jī)?nèi)壁上形成一薄膜；將水溶性藥物溶于磷 酸鹽緩沖液中，加入燒瓶中不斷攪拌，即得質(zhì)體。 3．超聲波分散法 將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩總督認(rèn)加入磷脂，膽固醇與脂溶性藥物共溶于有機(jī)溶劑的溶液，攪拌蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，殘液以超聲波處理，然后分離出脂質(zhì)體再混懸于磷酸鹽緩沖液中，制成脂質(zhì)體的混懸型注射劑。經(jīng)超聲波處理大多為單室脂質(zhì)體，所以多室脂質(zhì)體只要以超聲波進(jìn)一步處理亦能夠得到相當(dāng)均勻的單室脂質(zhì)體。 4．冷凍干燥法 脂質(zhì)體亦可用冷凍干燥法制備，對(duì)遇熱不穩(wěn)定的藥物尤為適宜。先按上述方法制成脂質(zhì)體懸液后分裝于小瓶中，冷凍干燥制成凍干燥制劑，惟全部操作應(yīng)在無(wú)條件菌條件下進(jìn)行。 （五）脂質(zhì)體的作用特點(diǎn) 脂質(zhì)體廣泛用作抗癌藥物載體，具有以下作用特點(diǎn)： 1．淋巴系統(tǒng)定向性 抗癌藥物包封于脂質(zhì)體中，能使藥物選擇性地殺傷癌細(xì)胞或抑制癌細(xì)胞的繁殖，增加藥物對(duì)淋巴的定向性，使抗癌藥物對(duì)正常細(xì)胞和組織無(wú)損害或抑制作用，改變藥物在組織中分布。因此，用脂質(zhì)體為載體的抗癌藥物新劑型能使藥物的療效提高，減少劑量，降低毒性，減輕變態(tài)和免疫反應(yīng)。如甲氨蝶呤的脂質(zhì)體給小鼠性靜脈注射后，被巨噬細(xì)胞天噬速度快，不象游離藥物 3 小時(shí)內(nèi)即被腎排泄； 6 小時(shí)后在肝、脾、腎、腸、肺等組織中的濃度比游藥物高 20 倍。Juliano 等對(duì)放線菌素 D、長(zhǎng)春花堿、柔紅霉素阿糖胞苷脂質(zhì)體的的體內(nèi)分布葉行了研究，發(fā)現(xiàn)雹成脂質(zhì)體后組織內(nèi)分布大大改變，組織對(duì)包封的藥物部量大增加，如阿糖胞苷脂質(zhì)體后 16 小時(shí)，包封藥物在肝中的濃度比游離藥物大 68 倍，放線菌素 D 或阿糖胞苷脂質(zhì)體注射 3 小時(shí)后，各種組織中包封的藥物為游離的2－ 20 倍。包封的阿糖胞苷在 3－16 小時(shí)內(nèi)消除很少，尤其在肝中。絲襲霉素 C 包封于脂質(zhì)體中，靜脈給藥生，此超微粒載體能透入癌細(xì)胞內(nèi)，然后逐漸釋放藥物，引起癌細(xì)胞裂解與死亡?？拱┧幬锊捎觅|(zhì)體為載體，作體內(nèi)伯報(bào)導(dǎo)很多，其它尚有氟脲嘧啶、博萊霉素、門冬酰酶、8 一氮雜鳥嘌呤、 6 一巰嘌呤等。這些化療藥物包封于脂質(zhì)體中，給帶瘤小鼠腹腔注射后，存活率和存活時(shí)間都有不同程度的增加。 2．脂質(zhì)體中藥物釋放過(guò)程（如淋巴、肝、脾、肺等）包在脂質(zhì)體內(nèi)藥物釋放，有的是通過(guò) 內(nèi)吞作用（Endocytosis）被體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞作為外來(lái)異物所吞噬。有的是融合作用（Fusion ） ，即脂質(zhì)體的膜材與細(xì)胞膜構(gòu)成物相似而融全進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。凡帶電荷和液體中性的脂質(zhì)體主要通過(guò)細(xì)胞內(nèi)天作用進(jìn)入溶酶體，然后裂解釋放出藥物。由于溶酶體的通透性有限，故分子的藥物就不能釋放到細(xì)胞的其它部位，而融合作用往往不受這種限制，因此脂質(zhì)體的釋放藥物是具有選擇性的。 3．使抗癌藥物在靶區(qū)具有滯留性 由于腫瘤細(xì)胞中含有比正常細(xì)胞較高的濃度的磷酸酶及酰酶、因此將抗癌藥物包制成脂質(zhì)體,不僅由于酶使藥物容易釋出，而且亦可促使藥物中腫瘤細(xì)胞部位特異地蓄積。因此，如將包封于脂質(zhì)體的抗癌藥物直接注入瘤體，能使局..部有效的藥物濃度維持較長(zhǎng)的時(shí)間，有利于殺來(lái)癌細(xì)胞。 4．脂質(zhì)體在體內(nèi)的生物運(yùn)轉(zhuǎn) 靜脈注射甲氨喋呤脂質(zhì)體制劑，然后考察它的血藥濃度及各臟器的分布濃度。結(jié)果顯示與靜注單純的甲氨喋呤喋比較，脂質(zhì)體制劑長(zhǎng)時(shí)間高濃度地滯留于血液中，而尿中排泄卻顯著遲緩。并且經(jīng)超聲波處理后的脂質(zhì)體比用薄膜分散法制成的脂全制劑維持更高的血藥濃度。如以對(duì)照（靜注甲氨喋呤水溶液）4 小時(shí)的血藥濃度為 1，則薄膜分散法制劑的血藥濃度為 10，超聲波處理的脂質(zhì)體制劑為 70。各臟器中的分布濃度差別更大，對(duì)組中，各臟器的分布濃度都很低，而脂質(zhì)體制劑組中，脾和肝的分布濃度非常高，這種體內(nèi)分布的奇特現(xiàn)象可能與脂質(zhì)體所帶電荷狀態(tài)以及它與臟器細(xì)胞膜的相互作用形式相關(guān)。 5．延緩釋藥 藥物包封于脂質(zhì)體后在體內(nèi)延緩釋放后，延長(zhǎng)作用時(shí)間，如將白蛋白 I、放線菌素 D 和 5－氟尿嘧啶包封于經(jīng)超聲波處理的大脂質(zhì)體中，注射于小白鼠睪丸中能延緩釋藥。 6．控制藥物在組織內(nèi)分布與在血液內(nèi)的清除率。小分子等藥物如氟脲嘧啶可以從載休擴(kuò)散到血液中，大分子的如酶類類不易擴(kuò)散的物主要運(yùn)散到肝和脾，百放線菌素 D、秋水仙堿則留在載體內(nèi)并到達(dá)靶區(qū)。文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)當(dāng)柔紅霉素分別與 NAD 和聚谷氨酸結(jié)合時(shí)，能大大增加這兩種藥物在脂質(zhì)體中的滯留時(shí)間。通過(guò)改變脂質(zhì)體的面積大小，表面電荷和組成成份，可以改變脂質(zhì)體在給藥倍位的消除速度以及進(jìn)入靶區(qū)的速度。毫微型的脂質(zhì)體經(jīng)靜脈注射后，在血液中可維持較長(zhǎng)時(shí)間，并可直接到達(dá)腫瘤組織內(nèi)，而同樣的脂質(zhì)體經(jīng)肌肉注射后，則集中于淋巴結(jié)中。 7．對(duì)瘤細(xì)胞的親合性 國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)利用顯微放射自顯影方法，研究 H 一油酸（“139”的主要成分）在艾氏腹水癌細(xì)胞的代謝定位。取接種艾氏腹水癌細(xì)胞 7 天后的小白鼠，將 H 一油酸以 100mg/kg 的劑量由小鼠尾靜脈注入，1 小時(shí)后的顯微放射自顯影表明，H 一油酸可布有腹水癌細(xì)胞周圍，可以看到大量的 H 一油酸的放射性鋁顆粒定位在癌細(xì)胞膜上，并具有一定親合力。當(dāng)時(shí)間的紡錘體中，以上結(jié)果表明，油酸在艾氏腹水癌的代謝定位，尤其是在細(xì)胞核及分裂相細(xì)胞的紡錘體中分布，可能與油酸的抗癌作用密切相關(guān)。 8．其他用途 除了抗癌藥物外，其它如銻制劑亦有包成質(zhì)體的，也療效明顯增加。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的將抗利什曼原蟲病的銻劑包成脂質(zhì)體，對(duì)利什曼原蟲感染的田鼠進(jìn)行療效實(shí)驗(yàn)，在兩組田鼠感染三天后。分別級(jí)藥，10 天或 17 天后觀察達(dá)到撲滅原蟲率 99.8%所用的劑量，脂質(zhì)體組為 4 mg/kg 體重，而對(duì)照組（不包成脂質(zhì)體）416 mg/kg。因此包制成脂質(zhì)體的銻劑的療效比不包者高 100 倍左右，所以銻劑包制成質(zhì)體對(duì)治療細(xì)胞內(nèi)寄后蟲感染的疾病尤為適用。酸不穩(wěn)定性抗生素和青霉素 G 或 V 的鉀鹽口服容易被胃酸破壞，如包制成質(zhì)體，則可保護(hù)和改善不穩(wěn)定性抗生的口服吸收效果。 三、毫微型膠襄（毫微型顆粒） （一）毫微型膠襄或稱毫微型顆粒也是一種藥物載體，其結(jié)構(gòu)類似微型膠襄，而其粒徑比微型膠襄小的多，分散在水中的成帶乳光的分散體系，形似膠態(tài)離子的分子締俁物。系利用天然高分子的物質(zhì)的如明膠、白蛋白及纖維等制成的包封藥物的微粒。直徑約為10－ 100 μm 。毫微膠襄的制備工藝與制備微型膠襄所用的單凝聚法相似。 ..1．包封藥物的加入，與制備微型膠襄 不同，交物先配成溶液，在凝聚的細(xì)微顆粒（初生微粒）形成時(shí)加入，使吸收，使吸附于空襄中。毫微型膠襄的一般工藝過(guò)程如下。 2．包囊材料配制 在明膠溶液（一濃度％－3％W ／V）中加適量非離子表面活性劑（0.5%-3.0%W／V）移置硬質(zhì)玻璃管中（32×120 mm，壁厚 2.5μm） ，溶液內(nèi)置一磁力攪拌棒，加溫至 35℃。 （二）凝聚 在不斷攪拌下徐徐加入沉淀劑溶液（如 20％W／V 硫酸鈉溶液或95％ V／ V 乙醇）至溶液中出現(xiàn)強(qiáng)烈的散射光（通常用（散射）濁度計(jì)測(cè)定）并呈持久微弱的混濁。 （三）再分散 加入量溶劑化劑（Resolvating agent）如乙醇或異丙醇直至渾濁消失。同時(shí)喲烈的散射光逐漸減弱至原測(cè)定點(diǎn)。必要時(shí)可調(diào)節(jié)溶液 PH 值，移置組織搗碎機(jī)中進(jìn)行強(qiáng)烈攪拌。 （四）固化 一次加入固化劑（25 ％戊二醛水溶液）并繼續(xù)強(qiáng)烈攪拌，固化操作結(jié)束時(shí)加亞硫酸鈉或焦亞硫酸鈉溶液適量，以除去過(guò)量的戊二醛，這樣使明膠停止進(jìn)一上固化，或凝聚。繼續(xù)進(jìn)行攪拌。 （五）透析 亞硫酸鈉或焦亞硫酸鈉作用一定時(shí)間后，用塞璐芬紙袋透析除去硫酸鈉等無(wú)無(wú)機(jī)鹽，將溶液浸于干冰／丙酮浴中冷凍，然后進(jìn)行冷凍干燥。如溶液中含有高濃度的乙醇，則必須先用水稀釋，冷凍干燥初期不會(huì)引起解凍現(xiàn)象。乙醇右在干燥過(guò)程中除去。 （六）藥物的加入 藥物一般在步驟 1 中加入，如系水溶液性藥物或能被表面活性劑增溶的藥物（水不溶性） ，可在步驟 2 或 3 中加入。 （七）純化 有時(shí)在化后，鹽與低分子雜質(zhì)可通過(guò) SephadexG55 柱分離除去。用0.04％W／V 三氯叔丁醇溶液或重蒸餾水作洗脫劑將毫微型膠襄與低分子雜質(zhì)分開。例如：取 1％明膠溶液 10m1，加 0.5%葉溫一 20 溶液，加溫至 35℃，加沉淀劑（20％W ／V 硫酸鈉）7m1，使溶液初顯混濁，引時(shí)即為凝聚點(diǎn)。加異丙醇 1.2ml，使混濁消失，強(qiáng)烈的散射光減弱。然后在 35℃加入固化劑戊二醛溶液 0.6ml，劇烈攪拌約放置 20 分鐘后，固化過(guò)程將達(dá)結(jié)束時(shí)，加 1.2%焦亞硫酸鈉溶液 5m1，過(guò)濾，沉淀透析除去無(wú)機(jī)鹽，固體物冷凍干燥，得毫微型膠襄為白色粉末，粒徑約為 200μm。澳大利亞專利介紹了苯巴比妥毫型微膠襄的制法：取 20％硫酸鈉溶液，徐徐加入加于不斷攪拌的 5m1 2％明膠溶液中，俟微細(xì)顆粒形成（溶液凝聚變混濁）徐徐加入 25ml 苯巴比妥溶于 1ml 異丙醇的溶液，繼續(xù)攪拌加25％ 戊二醛的水溶液 0.4ml，攪勻后放置 30 分鐘，用賽璐芬紙透析除去硫酸鈉，冷凍干燥，得毫微型膠襄，直徑 200－400μm。制備毫微型膠鎬有所用的原料除明膠外，其它大分子物質(zhì)如白蛋白、玉米朊、人血清蛋白，牛血清蛋白、酷蛋白及纖維等均可用。吐溫一 20 能促使毫微型膠襄與水接觸時(shí)加快分散，并對(duì)藥物有增溶作用。沉淀劑如硫酸鈉、硫酸胺、低分子醇類等都可用作水溶性高分子物質(zhì)如明膠等的沉淀劑。毫微型膠鎬遙性電子顯微鏡下檢視的毫微型膠襄的粒徑，一般為 50－500μm，大部分為 200μm。與其它超微料相比，如白蛋白微球（Albunin ,micospheres）為 0.2-1.2μm,多室脂質(zhì)體≤5μm，單室脂質(zhì)體≤25 μm 。由于毫微型膠襄粒子極細(xì)，能很快分散于水中成透明的膠體分散體系，適宜配..制注射劑，亦可供靜脈注射。毫微型膠襄在貯存期間。比脂質(zhì)全更為穩(wěn)定?？梢灾瞥蓛龈煞郾４妫趹?yīng)用前加注射用不振搖能恢復(fù)成原來(lái)的分散狀態(tài)。由于本品符合注射用。因此必須無(wú)并不產(chǎn)生熱原反應(yīng)。明膠及其它原料的選擇十分重要，應(yīng)純凈并符合注射用，如明膠應(yīng)不含熱原及壓物質(zhì)明膠溶液應(yīng)熱壓滅菌。但必須注意，長(zhǎng)時(shí)期的加熱，可引起分子降解。用明膠或白蛋白制成的毫微型膠襄，在體內(nèi)能生物降價(jià)，故優(yōu)于用其它高分子物質(zhì)所制的毫微型膠襄。 在體內(nèi)分布情況與其它粒徑相同的膠體料子類似，對(duì)大鼠或小白鼠靜脈注射后，很快被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所吞噬。多分布于脾臟和肝臟等。這種微粒亦易被癌細(xì)胞吞噬而增進(jìn)藥物的抗腫瘤作用。這種劑型對(duì)游離藥物已產(chǎn)生抗藥性的患者更為有用。 四、β-環(huán)糊精包含物 （一）β 環(huán)糊精包含物（或稱 β 環(huán)糊精膠襄）的原料是環(huán)糊精，是將淀粉用由士壤中分離的嗜堿性芽孢桿菌，培養(yǎng)得到的堿性淀粉酶水解而得。常見的有 α、β、γ 三種環(huán)糊精，分別由 6 個(gè)、7 個(gè)、8 個(gè)葡萄糖分子構(gòu)成。環(huán)糊精是目前較有希望的一種食品和藥品的新型包含材料。 β 環(huán)糊精最為常用，其孔隙徑為 0.6-1nm，與藥物以適當(dāng)處理后，可將藥物包含于其環(huán)狀結(jié)構(gòu)中形成超微襄狀包含物，供口服或注射，在體內(nèi)以酶水解釋放出藥物，因其超微結(jié)構(gòu)，呈分子狀故分散效果較好，易于吸收，且因其劑型類似微型膠襄，釋藥緩慢，副反應(yīng)低。 （二）藥物的環(huán)糊精包含物，其特點(diǎn)：增加藥物的溶解度；有的能增加藥物的穩(wěn)定性；使揮發(fā)性液體、固體或油狀液體粉末化；降低藥物的剌激性及毒副作用；掩蓋苦味以及提高藥物生物利用度。近年來(lái)常將發(fā)生藥物制成的各種包含物。在藥用上 α、β 環(huán)糊精較為常用，人增加藥物濃解度來(lái)看，α 環(huán)糊精料優(yōu)，而包含務(wù)則 β 環(huán)糊精要優(yōu)越得多。 （三）β 環(huán)糊精包含物在藥劑學(xué)上的應(yīng)用 β 環(huán)糊精包含物在藥劑學(xué)上在應(yīng)用日趨廣泛，總括在以下幾個(gè)方面： 1．增加藥物的溶解度 難溶性藥物苯巴比妥、前列腺素 E2、氯霉素等與 β 環(huán)糊精包含物；按飽和水溶液法用乙醇、丙醇、甘油與水混合溶劑制成。消炎痛環(huán)糊精包含物,本品系用消炎痛（I）與 β 環(huán)糊精（Ⅱ）以 1：0.46（Ⅰ：Ⅱ）配比制成。取 β 環(huán)糊精的水溶液在 70℃ 加消炎痛的丙酮攪勻，溶液放冷即析出消炎痛環(huán)糊精包含物。配制成含甲基纖維素的混懸液，含本品 1％，小鼠口服劑量 25mg/kg，具有消炎鎮(zhèn)痛作用。前列腺素環(huán)糊精包含物亦能增中主藥的溶解度，利用引特性，可用以制成注射劑。如前列腺素 E210μg 與 β環(huán)糊精 138，加水至 30ml 在無(wú)操作下除菌過(guò)濾、分裝制成含前列腺素 E2100 或 200μg 劑量的冷凍干燥的粉針劑。 2．增加藥物的穩(wěn)定性 凡容易氧化的或水解的藥物如維生素 A、D、E、C 等，如制成β 環(huán)糊精包含物可防止其氧化或水解。例如維生素 D3β 環(huán)糊精包含物：活性維生素 D3 衍生物與環(huán)糊精作用后，所得的產(chǎn)品對(duì)熱、光及氧有極大的穩(wěn)定性。取 1α 羥基維生素D330mg 溶于， 1.2 丙酮中，加含有 0.43gβ 環(huán)糊精的溶液 24，事液大室溫?cái)嚢?3 小時(shí)，過(guò)..濾，集取沉淀物，用乙醚洗，干燥，得產(chǎn)品 172mg。經(jīng)在 60℃加溫 10 小時(shí)加速試驗(yàn)，1α 羥基維生素 D3 的含量?jī)?yōu)質(zhì) 100％，對(duì)照組（未用環(huán)糊精包含者）為 0％。前列腺素及其衍生物與 α 或 β 環(huán)糊精形成的包含物，能增加藥物的穩(wěn)定性，特別對(duì)光與熱可保持穩(wěn)定，如 PGE2 與 β 環(huán)糊精制成的包含物，在 106（±4 ℃）加 30 小時(shí)，可保持含量90.6%，而對(duì)照組則下降 29.8%。維生素 K3 與 β 環(huán)糊精（1：1 ）形成包含物，在其中水溶液中分離的結(jié)晶，經(jīng)分析證明，每 1 分的甲萘醌與 3 分子的環(huán)糊精結(jié)合，由于穩(wěn)定性增加，其生物活性敢變化。輔酶 Q10 與 β 環(huán)糊精形成的包含物，能增強(qiáng)其穩(wěn)定笥，在室溫放置六個(gè)月可穩(wěn)定不變。 3．液體藥物粉末化 液體藥物如維生素 D 或 E 與 β 環(huán)糊精制成包含物后，可制成散 ,中劑或片劑等固體制劑。安妥明與 β 不糊精用飽合水溶液法制成粉末狀包含物后，可制散劑或片劑。 4．防止揮發(fā)笥成分揮發(fā) 揮發(fā)油或固體揮發(fā)性物質(zhì)如三硝酸甘油、碘、冰扯等制成 β環(huán)糊精包含物，除在貯藏期中防止揮發(fā)性揮散外，還有緩釋作用。如將三硝基甘油的乙醇溶液與 β 環(huán)糊精制成 1：1 包含物，有僅增加了成品的穩(wěn)定性，而且無(wú)爆炸性。易揮發(fā)性或分解成分，先制成環(huán)糊精包含物再用以配制栓劑可增加藥物栓劑中的穩(wěn)定性。例如取 β環(huán)糊精 10g 分散于 100ml 水中，加醚制茴香油 1.3g 溶在 10g 乙醇的溶液（60℃）攪拌放冷，得包含物 10.58，按一般工藝將此包含物制成栓劑基穩(wěn)定性直接加入栓劑者好。 5．減少剌激 降低毒副作用，β 環(huán)糊精常用作抗癌藥物的超微型載體，剌激性強(qiáng)烈無(wú)法服用的合成抗癌藥物包含于其環(huán)狀結(jié)構(gòu)中制成超微襄包合物后，供口服或注射，在體內(nèi)經(jīng)酶水解釋放出藥物。因其超微結(jié)構(gòu)，呈分子狀分散，故易于吸收，生物利用度高；其劑型類似微襄，釋藥緩慢，副作用低。如 5 氟脲嘧啶用 β 環(huán)糊精制成分子膠襄，經(jīng)監(jiān)床證明，消化道吸收較好，血中濃度維持時(shí)間長(zhǎng)，剌激性小，基本上消除了食欲不振、惡心嘔吐等副反應(yīng)。日本某制藥公司研制了從無(wú)花果中提取的抗癌藥但有剌激性惡臭，無(wú)法下咽，包成 β 環(huán)糊精分子膠襄后，味道變的稍帶甜味解決了服藥困難的問(wèn)題。 6．遮蓋藥物的臭味：大蒜油用環(huán)糊精包后，能掩蓋基大蒜的臭味，取 β 環(huán)糊精 400g加水 2L，加入大蒜油 100g，在 PH2 攪拌 5 小時(shí)，過(guò)濾，濾液真空干燥得含大蒜油的 β 環(huán)糊精包含物 480g。 （四）環(huán)糊精包含物的制法 環(huán)糊精包含物的制法常用的有下列二法： 1．飽合水溶液法 先將環(huán)糊精（主分子）配制成飽合水溶液，加入客分子化合物（一般與主分子之比為 1：1） ，混合 30 分以上，所成的包含物幾乎定量地分離出來(lái)，但是有些不中溶解度大的客分子化合物，有一部分包含物仍溶解在溶液中，可加入一種有機(jī)溶劑，促使析出沉淀。水中不溶的固體客分子化合物，需有用少量溶劑如丙酮、異丙醇等溶解后再混入飽俁水溶液中。 2．研磨法 將環(huán)糊精與 1－5 倍量水研勻，加入客分子化合物（水難溶性的應(yīng)先溶于少量有機(jī)溶劑中） ，充分研磨至成糊狀物，低溫干燥后，再用有機(jī)溶劑洗凈后，干燥而得。 3．冷凍干燥法 如制得的包含物溶于水而且在干燥時(shí)容易分解或變色者，可用冷凍干..燥法，所得成品較為疏松，溶解好。其它微?；苿?，如將氟脲啶制成環(huán)糊精包含物后制成干糖漿，口服后使藥物易于吸收，增加藥物的生物利用度。也有將呋喃氟脲嘧啶（Ft-207）徽晶化后，配以適當(dāng)輔料配成凍膠，口服后吸收快，療效高。 五、微球劑與磁性微球 （一）微球劑是一種適宜的高分子材料制成的凝膠微球，其中含有藥物。策球的粒徑很小，以?；鞈矣谟椭小＠?5 氟脲嘧啶于 20％明膠中，含量為每含 ml16.8mg，加注射用（如麻油） ，加熱至 50℃，將兩相（即注射用油與 5 氟脲嘧啶明膠膠液）混勻，在 70℃水浴中用超聲波處理，使含藥凝膠分散球用油中，凝膠微粒徑為 1－3mm，如用山梨醇半油酸酯級(jí)化蓖麻油的聚乙酰酯類作穩(wěn)定劑，可增加微球的穩(wěn)定性?？拱┧幬镏瞥晌⑶騽┖竽芨纳圃隗w內(nèi)的吸收，分布，由于這種微球?qū)Π┘?xì)胞有的親和力，故能濃集于癌細(xì)胞周圍，特別對(duì)淋巴系統(tǒng)肯有指向性。上述氟脲嘧啶微球劑中的氟脲嘧啶是分布散在明膠凝的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中，藥物并非包裹成微襄狀。另一份專利介紹用聚消乳酸 Poly（DL-laetic acid）作襄材包制的微球劑，其結(jié)構(gòu)類似微型膠襄。系將一種藥物分散于聚消旋乳酸的甲苯溶液中，在攪拌下加入一種醇相分離劑，即析出微球劑。例：取聚消旋乳酸（粘滯度 2.32）1g,溶于50ml 甲苯中，另取甲硫酸噠嗪（thioridazine，安定藥）0.5g 分散于此溶液中，在不斷攪拌下滴加異丙醇 150ml 即出微球劑，直徑為 25－50mm。 （二）磁性微球在 70 年代初，Kramer 報(bào)道了用人血清蛋白將柔紅素鹽酸鹽與巰基嘌呤(mercaptopurine)包成帶磁性的微球，制成了一種新型的藥物載體制劑，稱為磁性微球。試用于治療胃腸道腫瘤，服用這種制劑后，在體外適當(dāng)部位用一適當(dāng)強(qiáng)度磁鐵吸引，將磁微球引導(dǎo)到體內(nèi)特定的靶區(qū)，使達(dá)到需要的濃度。這種載化的特點(diǎn)： 1．減少用藥劑量 因?yàn)閷⑺幬镫S著載體被吸收在靶區(qū)周圍，使靶很快達(dá)到構(gòu)所需的濃度,在其它部位分布量的相應(yīng)的減少，因此可降低用藥劑量； 2．口服后藥物極大部分在局部作用 相對(duì)地減少了藥物對(duì)人體正常組織的副作用，特別降低對(duì)肝、脾、腎等造血和排泄系統(tǒng)的損害。 3．加速產(chǎn)生藥效，提高療效 有人在科學(xué)研究中將造影劑等制成磁性微球量的混懸液，給動(dòng)物靜脈注射。 制備磁性微球的原料及成品必需符合以下技術(shù)要求： 1．載體的骨架物質(zhì)同在體內(nèi)能代謝，代謝產(chǎn)應(yīng)無(wú)毒辣，并在一定時(shí)間內(nèi)排出體外。 2．微球中所含的不能生物降解的鐵磁性粒粒子直徑一般應(yīng)在 10－20 μm 之間，最大不超過(guò) 100。 （供注射用者的粒徑應(yīng)在 1－3 μm 以下，其間保持一定相斥力，不聚集成堆，不堵塞血管。在毛細(xì)血管內(nèi)能均勻分布并擴(kuò)散到靶區(qū)，產(chǎn)生療效） 。 ..3．具有最大的生物相溶性和最小的抗原性。 4．所含鐵磁性物質(zhì)，在定強(qiáng)度的體外磁場(chǎng)作用下，在大血管中不停留，而靶區(qū)毛細(xì)血管中停留。 5．具有運(yùn)轉(zhuǎn)足夠量藥物能力，而且有定的機(jī)械強(qiáng)度和生物降解速度。釋藥速度適宜，保證在停靶區(qū)骨釋放出大量藥物。W 報(bào)道了兩種制法如下： （1）加熱固化法：取人血清蛋白 250mg，碘一牛血清蛋白 0.02ml，鹽酸阿霉素 3mg2和超微鐵礦粒子（Ferroso-Fe-rricoxide,10-20μm）72mg，加不制成混懸液，將比混懸液加至棉籽油 60 中在 4℃用超聲波（100W ）勻化 1 分鐘，然后將此勻化液逐漸滴加至 100ml預(yù)熱至 110－165℃攪拌（160 轉(zhuǎn)／分）的棉籽油中，加熱 10 分鐘后冷至 25℃，并不斷攪拌，加 60ml 無(wú)不乙醚，離心（ 2000×g）15 分鐘后，傾出清液。這樣反復(fù)洗 4 次后在 4℃暗處空氣干燥 24 小時(shí)，凍干于 4℃貯存。 （2）加交聯(lián)劑固化法：將上法經(jīng)超聲波處理的勻化液在攪拌下（1600 轉(zhuǎn)／分）滴加于 25 的棉籽油 100ml 中，攪拌 10 分鐘后上法用乙洗除棉籽油，然后得新混懸在乙醚中（每 40 微球加乙醚 100ml） ，加 02M2，3 丁二酮或 01M 甲醛的乙醚溶液為交聯(lián)劑，混懸液迅速攪拌 15 或 60 分鐘，立即加 100ml 乙醚洗除過(guò)量的交聯(lián)劑離心（2000 ×g）10 分鐘，傾去清液，這樣共洗 4 次，凍干，于 4℃貯存。國(guó)內(nèi)報(bào)道 5-Fu 磁性微球載體的設(shè)計(jì)，口服后在體外應(yīng)用磁場(chǎng)，使其吸著在食道的癌變區(qū)，釋放出 5-Fu 被癌組織吸收，用于治療食管癌。這樣可以用較小的劑量在靶區(qū)產(chǎn)生的較高的濃度，而身體的其它正常組織中藥物濃度就相應(yīng)降低，因此藥物的毒副作用降低，并加速加強(qiáng)產(chǎn)生藥效此外，強(qiáng)磁場(chǎng)也具有抑癌作用。5-Fu 磁場(chǎng)微球的制法：將含 1％司盤 80 的液體在蠟予熱至 60℃同時(shí)將 5-Fu 溶于堿性水溶液，加入明膠（B 型，等電點(diǎn) PH4.7－5） ，還原鐵粉，加熱至 60℃制成明膠液，保持在 60℃ ，在攪拌下，將此明膠液緩緩加入液體石蠟中，繼續(xù)攪拌 5 分鐘乳化，抽濾將微球分離，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，干燥，以甲醛蒸氣固化即得，收率 88％。 六、瓊脂聚糖小珠 用瓊脂糖的交聯(lián)物制成的小珠，稱為瓊脂聚糖小珠，亦用作抗癌藥物載體，如與絲裂霉素 C 形成的絡(luò)合物制成的注射劑，注入體內(nèi)后，能延緩絲烈霉素 C 的釋放時(shí)間。絲烈霉素 C 瓊脂聚糖小珠 100mg 加入 5ml 水中，將溴化握（Cyanogen bromide）100mg 分三次加入，每次間隔數(shù)分鐘，加 2M 氫氧化鈉調(diào) PH0.7 反應(yīng) 30 分鐘后，迅速將瓊脂聚糖小珠濾出，并用 300ml0.1MnaOH-0.5MNaCL 溶液吸濾洗滌，活化后的小珠再混懸于 10mlM 有 20mg 絲烈霉素 C 的上述溶劑中，使偶合反應(yīng)進(jìn)行 24H，反應(yīng)后再用上述溶劑洗，其后再用 0.1M 醋酸緩沖液與 0.1M 硼酸緩沖淮相間的洗除末絡(luò)合的藥物，冷凍干燥，并保存在 4℃，每絡(luò)合物含絲裂霉素 C18g。含絲裂毒小鼠接種艾氏腹水癌的治療指數(shù)（LD10/ED90）為游離絲裂霉素 C 的二倍，用這種劑型注入癌組織周圍，不斷地釋放藥物，使癌組織周圍保持較高的抗部的藥濃度，故這種劑型在治療腫瘤上有定優(yōu)越性。 磺胺甲基噻二唑瓊脂珠在三角燒瓶中置瓊脂粉 1.5g，加水至 20ml，放置使膨脹，混懸液在水浴上加熱（90－95 ℃）使瓊脂溶解，放冷至 70℃，加磺胺甲基噻二唑 2，攪拌使均..勻混懸在溶液中，將藥物混懸液迅速抽入塑料注射器中，滴注到有機(jī)溶劑的 100ml 量筒中，而量筒浸入于冰浴中冷卻，當(dāng)混懸液與冷的有機(jī)溶劑接觸時(shí)，即固化形成小珠。瓊脂聚糖亦稱瓊膠素，國(guó)內(nèi)《海洋藥物》雜志亦有報(bào)道。 七、前體藥物制劑 前體藥物制劑是將一種具有藥理生活性的母體藥物，導(dǎo)入另一種載體基團(tuán)（或與另一種作用相似的母體藥物相結(jié)合）形成一種新的化合物，這種化合物在人體中以過(guò)生物轉(zhuǎn)化（酶或其它生物機(jī)能的）,釋放出母體藥物而呈顯療效，這些化合物大多成復(fù)鹽（或絡(luò)鹽、酯類等）形成存在。近年來(lái)，在創(chuàng)造新藥物制劑過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，有一些確有良好療效的藥物，由于它們的理化性質(zhì)不符合要求， （如溶解度太小，甚至在一般注射劑中根本不溶解，或即使溶解但達(dá)不到所需的濃度等）或穩(wěn)定性和吸收必不夠理想，或有剌激性，不愉快嗅味，或有嚴(yán)重的毒副作用，以致無(wú)法用于臨床，甚至被淘汰。有時(shí)需要延長(zhǎng)時(shí)間藥物的作用時(shí)間，延緩耐藥笥的產(chǎn)生的時(shí)間，或制成靶向性制劑等等。為了克服以上這些缺點(diǎn)或達(dá)到級(jí)釋靶向或延緩耐藥的目的，可通過(guò)制劑加工或?qū)ζ浠瘜W(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行適當(dāng)?shù)母脑欤ㄟ@些結(jié)構(gòu)改造工作大多也在制劑配制過(guò)程中進(jìn)行） ，使母體藥物的理化性及狀其在機(jī)體內(nèi)的運(yùn)動(dòng)過(guò)程（如吸收分布，代謝、排泄等）都有所改善。前體藥物制劑的作用特點(diǎn)，綜合有以下幾個(gè)方面： （一）產(chǎn)生協(xié)同作用，擴(kuò)大臨床應(yīng)用范圍；將兩個(gè)母體藥物，結(jié)合前體藥物，給藥后在抗體分解成原業(yè)的兩個(gè)母體藥物，由于合并應(yīng)用所出現(xiàn)的協(xié)同作用，往往使療效增強(qiáng)，臨床應(yīng)用范圍也擴(kuò)大了。如紅霉素與卡那霉素的聯(lián)合抗菌譜，抗微生物感染藥物的銀鹽中磺類藥物如 SN、ST、SD 、SM2、SPP 、SPP、SIZ 、SMD 等?？股厝缜嗝顾仡?，先鋒霉素I、粘菌素等，搞結(jié)核如 PAS 等均能電銀鹽，除了增吧這些藥物本身的抗菌效率外，并有收斂作用。但銀鹽成本較貴且制劑受氧化后由于 Ag2O 的生成易變黑，故近年來(lái)國(guó)外用鋅鹽代替銀鹽，不僅本低廉，且效果更加。ATP 金屬絡(luò)化物 Mn2＋ATP（M）＝Mn、Ni、Cu、Zn 、Th 、Sr、 Ca 用作腦血管擴(kuò)劑同時(shí)能增強(qiáng)腦細(xì)胞代謝作用。 （二）改善藥物吸收，提高血藥濃度藥物療效是作用部位上藥物濃度的函數(shù)，而作用部位上的藥物濃度直接與血液濃度有關(guān)，血液濃度又與藥物吸收、分布、代謝、排泄等體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)過(guò)程有密切關(guān)系。所以改善藥的吸收，就能提高血藥濃度，使達(dá)到有效的血藥濃度，因此，作用的出現(xiàn)也更為迅速。如水楊酸膽堿或稱速效阿司匹林，作用比阿司匹林強(qiáng) 5 倍，口服血藥濃度高峰在 10 分鐘內(nèi)達(dá)到，而同樣劑量的阿司匹林需 120 分鐘；二者毒性相似，但水楊酸膽堿對(duì)胃無(wú)剌激性，不會(huì)引起胃出血等不良反應(yīng)。 潘生丁磷酸腺苷酸是潘丁與嘌呤核苷酸生物結(jié)合成的分子化合物，在消化道中吸收好。增強(qiáng)了潘生丁的護(hù)冠作用，而且也加強(qiáng)了核苷酸對(duì)心肌作用。制法：取潘生丁 8g，溶于甲一二烷混合溶劑中，加入 5.84g 酸腺苷酸的水溶液 200ml?；旌希?1：1 的潘生丁 5’肌苷酸（C34H54N13O11P）,m.p.161-174℃及潘生相 5’烏苷酸（C35H53N12O12P）,..m.p.163-173℃(C34H54N12P)m.P.168-177℃。 （三）延長(zhǎng)作用時(shí)間 凡水溶性藥物制成難溶性的前體藥物后，使其在給藥部位緩緩釋放達(dá)到延長(zhǎng)作用時(shí)間的目的。如氟奮乃靜的鹽酸鹽用于口服或肌仙注射，藥只能維持一天，如制成瘐酸脂或葵酸脂，再配制成油注射液，肌注后藥效持續(xù)時(shí)間分別為 2 周和 4 周，阿糖胞苷缺乏脂溶性，不穩(wěn)定，排泄快，需長(zhǎng)期靜注，如制成 5 棕櫚酸脂或 5-苯甲酸脂則其抗癌活性比母體藥物更強(qiáng)，給藥濃度穩(wěn)定，藥效持久。胰島素右旋糖酐復(fù)合物，是一種胰島素的藥物前體具有緩釋作用，系到右旋糖酐（平均分子量 70，0000）1g 溶于0.1MNaHCO3，在 3℃CP10.4-10.6 與 BCN 作用 10 分鐘，反應(yīng)液傾入丙酮中，分出沉淀物，再分散于 0.1MNaHCO3 中，在 3℃與 PH9 時(shí)中入胰島素 40mg 攪拌 24 小時(shí)，傾于丙酮中，用分子篩（Sephadex-D25）過(guò)濾，得胰島素右旋糖酐復(fù)合物 0.6g 配成含胰島 5g/ml 溶液用小鼠作降糖試驗(yàn)時(shí)證明具有持久的降糖作用。另一專利胰島素右糖酐復(fù)合物的制法，系取胰島素或其金屬鹽類與右旋糖酐的配比為 0.005－0.05：1 在 PH45－95 的緩沖液中，在0－ 25℃攪拌 24 小時(shí)，使作用成復(fù)鹽，然后在作用液中加入丙酮以沉淀復(fù)鹽。此水溶性的復(fù)鹽效價(jià)比一般胰島素制劑高。 （四）降低毒副作用 將兩種藥物結(jié)合成前體藥物，有時(shí)可降低藥物單獨(dú)作用時(shí)所產(chǎn)生的毒副作用。如氟滅酸是一種合成的非甾體鎮(zhèn)痛抗炎藥，常用其鈉鹽或鋁鹽，口服鹽治療關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕痛等，但常引起輕度惡心、厭食和胃腸障礙。如與堿性胺基酸結(jié)合成氟滅酸精氯酸鹽，能改善對(duì)消化道的副作用。氟滅酸與吡多辛（VB6）結(jié)合成鹽，則前者的毒性大為降低，有些抗菌藥物單獨(dú)大劑量應(yīng)用時(shí)易引起腎功能及神經(jīng)等損害。制成復(fù)鹽后，相對(duì)的減少了用量，就能避免臨床出現(xiàn)的中毒癥狀。用阿霉素 14 辛酸酯給藥，發(fā)現(xiàn)改變了阿霉素在小鼠心臟中的分布，但其細(xì)胞毒性作用則與原相似。鏈霉素與甘草酸或硫酸軟骨素結(jié)合成復(fù)鹽稱鏈霉毒素甘劃鹽酸與鏈霉素硫酸軟骨素鹽均能降低鏈霉素對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)的毒性，作者曾采用離子交換法將流酸鏈霉素溶液通過(guò)陰離子交換樹脂（＃717） ，交換液中含鏈霉堿溶液中至 PH6.5 左右，用液壓濃縮至一定濃度后，測(cè)定鏈霉素效價(jià)，分裝青霉小瓶中，冷凍干燥，即得鏈霉素甘草酸鹽（I）與硫酸軟骨鹽（II ） ，用小白鼠作用急性毒性試驗(yàn)，尾靜脈注射 LD（I ）為 93／μ/g（II）為 1152／μ/g 而對(duì)照組（鏈霉素硫酸鹽）為651.3μ/g。 （五）增加藥物的溶解度藥物的溶解度在藥物代謝動(dòng)力學(xué)，化學(xué)穩(wěn)定笥以及藥物處方設(shè)計(jì)等方面都是一具重要的因素，對(duì)藥物在體內(nèi)吸收的速度起著決定性作用的影響，這對(duì)難溶笥藥物更為重要。為了加快藥物的溶解速度，通常在制成某種制制劑時(shí)，采用加入助溶劑與增溶劑,或?qū)⑺幬镂⒎刍?，或制成固體分散物（加 PEG6000 等） ，或改變其結(jié)晶形態(tài)等措施，亦有采用將藥物制成前體藥物辦法，就是在藥物母體上導(dǎo)入親水基團(tuán)或制成某種復(fù)鹽，以達(dá)到增加藥物溶解度的目的。常見的例子，如將難溶性的地塞米松制成某種復(fù)鹽，維生素 B 磷酸酯，維生素 K 制成亞硫酸氫鹽加成物等前體藥物，都能使藥物的溶解性得以改善。茶堿（水中溶解度 20℃時(shí)為 1：1800）與環(huán)乙稀氯基磺酸作用制成絡(luò)鹽，在水中最高濃度主可達(dá) 13.46％。阿司匹林賴氯酸鹽系用阿司匹林與堿性氯基酸（克分子量比為1： 1）相互制之。為白色粉末，可供配制注射液。阿司匹林在水中溶解度很低（0.3%） ，制成氯酸牙可大大提高其溶解度（740％） 。使只能腸道藥的阿司匹林有了新的給藥途徑（可制成注射用阿司匹林）且具有更為強(qiáng)烈的鎮(zhèn)痛解熱作用。本品可代替麻醉性的鎮(zhèn)痛藥品（如度冷丁等）本品可供肌注或靜滴。適應(yīng)癥：用于關(guān)節(jié)痛、癌腫痛、血管痛（動(dòng)脈炎、靜脈炎） 、膽絞痛、腎絞痛、慢性胰腺炎、帶狀皰疹等，其他如外科和各種疼痛，小手術(shù)前..予先給藥，均有一定止痛效果。注射用凍干粉的處方： 乙酸水楊酸賴氯酸鹽 0.89g（相當(dāng)于 0.5g 乙酰水楊酸） 甘氯酸 0.1g 分裝于小瓶中（使用時(shí)用 5 注射用水溶解的 PH 為 5.5±0.5） 。 從小鼠糞便中紅血球計(jì)數(shù)證明，乙酰水楊酸賴氨酸鹽為正常計(jì)數(shù)的 2 倍，而純阿司匹林則為 7.5 倍（二者口服劑量均為 350mg/kg 體重） 。肌注乙酰水楊酸賴氨酸鹽（100 －200ml）在糞便中亦末增中紅血不數(shù)人與小鼠口服（劑量 200－400mg/kg 體重）后的吸收量乙酰水楊酸賴氨酸鹽比純阿司匹林大 3 倍。以上列實(shí)驗(yàn)證明乙酰水楊酸賴氨酸不僅容易吸收而且口服后對(duì)胃腸道無(wú)剌激。 （六）增加藥物的穩(wěn)定性有些藥物口服后，由于藥物經(jīng)消化道，肝臟或進(jìn)入血液中，到胃腸道 PH 的影響，消化道微生物的作用以及消化道肝臟和血液中酶類的作用，使轉(zhuǎn)移到作用部位的母體藥物量不足，或在消化道吸收不良，因此不能達(dá)到預(yù)期的療效。有些藥物由于本身理化性質(zhì)的關(guān)系，在制備貯藏過(guò)程中容易分解變質(zhì)，以致喪失活性。欲增加藥物的穩(wěn)定性，采取制成前體藥物的方法，亦是近代制劑學(xué)上常用的方法。 （七）改變藥物的剌激笥與不快嗅味有些供口服的藥物，由于帶有不快嗅味或?qū)φ衬へ菁ば圆∪送萄世щy，亦可用制成前體藥物方法加以克服，如氯霉素制成棕櫚酸酯后，變成無(wú)味氯霉素可供配制兒童服用的口服制劑，口服后在消化道內(nèi)易被水解，生成氯霉，然后吸收至血液中，顯療效。氯霉素制成 1 半琥珀酸酯鈉鹽，可改善注射時(shí)的剌激性。常用的催眠及抗瓊藥水合氯醛（用作長(zhǎng)時(shí)間用安眠藥，約 6－ 8 小時(shí)）對(duì)胃腸道粘道膜有剌激性，而且可以配制適當(dāng)?shù)墓腆w劑型如栓劑等。 （八）可制成靶向性制劑某些抗癌藥物制成前體藥物，給藥物后能使抗癌藥物向靶細(xì)胞定位，其原理：因癌細(xì)胞比正常細(xì)胞含濃度較高的磷酸酯酶,如將抗癌藥結(jié)構(gòu)中的羥基磷酰化，則可促使抗癌藥物在癌細(xì)胞部位特異地蓄積，如已烯雌酚與二醇的羥基經(jīng)磷?；瞥梢严┓与p磷酸酯比正常組織高約 4 倍，使前體藥物更易水解釋放母體藥物而顯效，而且抗癌藥磷?；螅粌H增加水溶性，而且保護(hù)羥基避免氧化，使療效提高。