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膽管癌的中西醫(yī)結合治療,1,流行病學,膽道系統(tǒng)惡性腫瘤預后較差、發(fā)病率較低。其在西方國家大約占胃腸道腫瘤的 4%，東南亞發(fā)病率相對較高。在我國約占消化道腫瘤的第 6 位。 至目前，切緣陰性的手術治療仍是唯一有治愈可能的治療方法。根據最新資料顯示ⅡA，ⅡB 及Ⅲ，Ⅳ期患者的 3 年生存率分別為 11%，13%，4%，2%；4 年生存率分別為 8%，10%，3%和 2%。,2,流行病學,膽管癌( CCA) 分為肝內膽管癌( ICC) 和肝外膽管癌（ECC)。 ICC 是指來源于肝內膽管二級分支以下膽管上皮細胞的惡性腫瘤，約占 CCA 的 10%。 ECC 則是指發(fā)生在左、右肝管至膽總管下端膽管上皮源性的惡性腫瘤，約占 CCA 的 90%。 目前，國際上 CCA 的分類還不太統(tǒng)一。,3,流行病學,研究表明CCA 尤其是 ICC 的發(fā)病率在近年來呈逐年上升趨勢。中國的ICC 的發(fā)病率占全球的55%。CCA 的發(fā)病率與地理區(qū)域有關，東南亞的發(fā)病率最高。發(fā)病高峰年齡為70歲左右。同時，ICC 發(fā)病率男性高于女性，而 ECC 未發(fā)現明顯的性別差異。,4,CCA 發(fā)生的危險因素,原發(fā)性硬化性膽管炎( PSC) ： 是一種慢性膽汁淤積性肝膽疾病，其特征為肝內外膽管彌漫性炎癥和纖維化破壞、膽管變形和節(jié)段性狹窄。是西方國家 CCA 的主要危險因素，肝吸蟲感染 ：華支睪吸蟲感染與 CCA 的發(fā)生密切相關。全球 CCA 發(fā)病率最高的泰國東北部是華支睪吸蟲感染的重災區(qū)。 肝內膽管結石： 肝內膽管結石在西方國家比較少見，而在亞洲的中國、韓國和日本多見。與 CCA 的發(fā)生有一定的聯(lián)系，特別是 ICC。。 其他因素 ：研究發(fā)現膽管囊腫及 Caroli 病也可增加CCA 的發(fā)病風險，并且隨著年齡的增長發(fā)病率亦增加。另外，膽腸引流術、二惡英、丙型肝炎、乙型肝炎、糖尿病與 CCA 的發(fā)生也有一定的聯(lián)系。,5,CCA 的分子發(fā)病機制,白介素-6（IL-6) ：IL-6 在慢性膽管炎癥中的濃度增高，而慢性膽管炎癥則是 CCA 發(fā)生的條件之一，IL-6 可以通過自分泌和旁分泌的方式激活細胞內的信號轉導通路，這些通路與惡性膽管上皮細胞的生存與增殖有關。p44/p42 和p38-MAPKs( 有絲分裂原激活蛋白激酶) 是目前報道最多的通路。IL-6還可影響惡性膽管上皮細胞的凋亡過程。 TGF-β/Smad 通路 ：膽管上皮細胞在膽汁淤積的時表達 TGF-β，而在正常情況下不表達。TGF-β 通過調節(jié) p21 細胞周期蛋白依賴激酶抑制劑從而抑制 CCA 細胞的增殖。然而，TGF-β 受體的突變和細胞內信號調節(jié)物質( 如 Smad4) 的改變以及 Cyclin D1 在 CCA 細胞內的過表達可以誘導 TGF-β 的抑制效應。也有研究認為 TGF-β 和 β-catenin 可以通過刺激 CCA 細胞分泌 VEGF，從而促進 CCA 的發(fā)生、發(fā)展。,6,CCA 的分子發(fā)病機制,酪氨酸激酶 /信號轉導和轉錄活化因子通路 ( JAK /STAT 通路) ：是 CCA 關鍵的通路之一，可抑制 CCA 細胞的凋亡。索拉非尼可以抑制 JAK/STAT 通路信號從而阻止CCA 的發(fā)生。 原癌基因編碼受體酪氨酸激酶 ( ERBB-2) ERBB-2在惡性膽管上皮細胞中過表達，其在 CCA的發(fā)生、進展過程中起重要作用。。 環(huán)氧合酶( COX) ： 主要在炎癥時表達，尤其是在可能誘發(fā) CCA 的前期階段。在大鼠的CCA 細胞中，COX-2 的過表達可以刺激細胞增殖，而 COX-2的消減則抑制細胞增殖。在研究細胞株中 COX-2 的有絲分裂效應證實了其可以將抑制 COX-2 通路作為抑制 CCA 發(fā)生、發(fā)展的新靶向。,7,治療,手術 肝移植 姑息性減黃 化療 靶向治療藥物 放療 射頻消融 中醫(yī)治療,8,手術,根治性切除是肝門部膽管癌（HCC）最主要和最有效的治療方法。,9,手術,Bismuth I型HCC：行腫瘤局部切除加肝十二指腸韌帶骨骼化切除。 Bismuth II型HCC：行腫瘤局部切除加肝十二指腸韌帶骨骼化切除，聯(lián)合尾狀葉切除或肝段、肝葉切除。 Bismuth IIIa型HCC：聯(lián)合右半肝切除+全尾狀葉切除。有明確血管侵犯者須將右肝動脈和受累段門靜脈一并切除。 Bismuth IIIb型HCC：規(guī)則性左半肝及左側尾狀葉切除、膽囊連同膽管分叉及以下肝外膽管切除、以及區(qū)域淋巴結清掃，右肝管或右側肝內膽管整形后膽腸吻合。如門靜脈、肝固有動脈受累者行病變段血管切除、重建。 Bismuth IV型HCC：保留肝實質量較大的右半肝，行左側半肝、尾狀葉及右前、后葉、膽管匯合部以下膽管切除，右肝內膽管空腸吻合，并行肝十二指腸韌帶、腹腔干周圍及胰周淋巴結骨骼化清掃；右側病變較廣泛、或有肝萎縮、左肝增生肥大者保留左側結構。,10,姑息性切除術,益處：改善膽道引流、減黃、改善肝功能。 弊處：膽瘺、肝功衰竭、感染、出血。 弊大于利。 如果術前評估無法達到R0和R1切除者應放棄手術探查和姑息切除，建議行膽道介入減黃治療。,11,肝移植,全肝切除后原位肝移植目前仍有爭議。 早期的HCC肝移植療效不太令人滿意，5年生存率為17-23%左右，復發(fā)率超過50%。 近年來Mayo移植中心對HCC術前采用外放療和銥192內放療聯(lián)合5-Fu或卡培他濱的新輔助放化療方案，106例接受新輔助放化療患者中有65例實施了肝移植，5年生存率為76%，復發(fā)率17%。 Rea等對Bismuth I型和II型HCC、淋巴結陰性患者進行新輔助放化療+肝移植，術后1、3、5年生存率為92%、82%、82%，復發(fā)率低于單純腫瘤切除組。 新輔助治療在肝移植治療HCC中可能顯示積極作用。,12,姑息性減黃,對于不能切除的患者，首選膽道引流：手術引流和介入法引流。 只要可能，應選擇內引流，因減少了膽酸和電解質的丟失。,13,化療,目前尚無公認的有效控制膽系腫瘤的化療方案，小型的Ⅱ期臨床研究較多，提出以吉西他濱（GEM）、奧沙利鉑（L-OHP）、氟尿嘧啶（5-FU）等藥物為基礎的化療方案，這些化療方案在疾病控制、提高生存方面取得一定進步。2010 年發(fā)布的 ABC-02 實驗是目前可以使用的唯一一個Ⅲ期臨床研究，其得出了吉西他濱（GEM）聯(lián)合順鉑（DDP）方案在生存期方面優(yōu)于吉西他濱單藥化療。,14,術后輔助化療,術后輔助化療沒有循證醫(yī)學證據。 2010 年法國學者公布的一項實驗：22 例根治性術后的膽系腫瘤患者，術后給予 GEM 聯(lián)合 L-OHP方案化療 6 個周期， GEM 1000mg/m2 靜脈點滴 第 1 天； L-OHP 85mg/m2 靜脈點滴 第 2 天，q3w）， 結果： 5 年生存率為 56%，2年無病生存率為 28%，中位疾病進展時間（TTP）為 15 個月，術后的復發(fā)率為 63%。從而證明了術后輔助化療對延長膽系腫瘤患者的生存率及無疾病生存時間是有益的。,15,晚期姑息性化療,膽道系統(tǒng)腫瘤姑息性化療尚無標準化方案。氟尿嘧啶和吉西他濱兩類藥物目前公認對膽系腫瘤姑息化療是有效的，氟尿嘧啶的單藥或與其他藥物聯(lián)合使用有效率為 0-30%，有報道顯示吉西他濱的單藥或聯(lián)合有效率（RR）為 10-30%。此外，新的氟尿嘧啶衍生藥物卡培他濱和S-1，有報道顯示有效率（RR）為 20-40%。,16,以5-Fu為基礎的化療方案,Kazuma Kobayashi 等報告的 5-FU 持續(xù)靜脈點滴聯(lián)合應用低劑量 DDP整體有效率（ORR）為 42.9%，是治療有效率最高的一篇報道。 該實驗中位生存時間（MST）為225 天，中位治療失敗時間（TTF）為 107 天，膽囊癌和膽管癌患者的有效率及生存期沒有得到統(tǒng)計學差異。,17,以吉西他濱為主的化療方案,2009 年英國Ⅱ期臨床實驗（ABC-01）比較了吉西他濱單藥與吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期膽系腫瘤的療效， 86 例患者隨機分為兩組， GEM 1000mg/m2 ivgtt d1、8、15，q4w（44 例） GEM1000mg/m2 ivgttd1、8+DDP 25mg/m2 ivgtt d1、8 q3w （42 例）， 結果：兩組部分緩解（PR）率 22.6%vs27.8%，穩(wěn)定（SD）率 35.5%vs58.0%，腫瘤控制率（CR+PR+SD）為 47.1%vs75.0%，中位 TTP為 4.0 個月 vs8.0 個月，6 個月 PFS 為 45.5%vs57.1%， 結論：吉西他濱聯(lián)合順鉑的效果要優(yōu)于吉西他濱單藥。,18,以吉西他濱為主的化療方案,2010 年（ABC-O2）實驗：共納入 410 例局部晚期或轉移性膽管癌，膽囊癌，壺腹癌，接受長達 24 周的吉西他濱聯(lián)合順鉑 或 吉 西 他 濱 單 藥治療。主要終點為中位總生存期（MOS），次要終點是中位無進展生存期（MFS）。 GEM 1000mg/m2 ivgtt d1、8+DDP 25mg/m2 ivgt d1、8，q3w GEM1000mg/m2 ivgtt d1.8.15，q4w 結果：兩組 MOS分別為 11.7 個月及 8.1 個月，MFS 為 8.0 個月和 5.0 個月（P0.001），兩組不良事件無明顯差異，聯(lián)合化療沒有毒性增加。 結論：吉西他濱與順鉑聯(lián)合治療有更顯著的生存優(yōu)勢。,19,以吉西他濱為主的化療方案,ABC-02 實驗是第一個也是目前唯一一個膽系腫瘤化療的Ⅲ期臨床實驗。目前專家公認吉西他濱聯(lián)合順鉑為進展期膽道系統(tǒng)腫瘤的首選姑息治療方案。,20,其他藥物的化療方案,FOLFOX3 方案S-1培美曲塞多西紫杉醇,21,FOLFOX3 方案,2002 年德國學者報道的一項Ⅱ期臨床試驗16例進展期膽道系統(tǒng)腫瘤患者給予 FOLFOX3 方案化療 L-OHP 85mg/m2 ivgtt d1 5-FU 1.5-2.0g civ d1.2， 結果：疾病控制率（CR+PR+SD）為 56%，中位 TTP 及中位 OS 分別為 4.1 個月和 9.5 個月。,22,S-1,2004 年日本學者 H Ueno 等報道的一項Ⅱ期臨床研究。 入組19 例晚期膽道癌患者。 S-1 口服，40mg/m2，每日兩次，持續(xù)給藥 28 天，休息 14 天，療程反復直至病情進展。 結果： ORR 為 21.2%，中位 TTP 為 3.7 個月，整體中位 OS 為 8.3 個月，1 年生存率為21.1%。,23,S-1,2010 年日本學者報道使用 S-1 作為一線吉西他濱治療難治性膽道癌失敗后的二線單藥化療。 22 例復發(fā)轉移的膽道系統(tǒng)腫瘤患者，口服 S-1 單藥化療。 結果：ORR 為 22.7%，總體疾病控制率為 50.0%，中位 OS 為 13.5 個月（95%CI，7.1-23.1個月）和中位 TTP 為 5.4 個月。 結論： S-1 單藥可用于膽道系統(tǒng)腫瘤的二線治療。,24,培美曲塞,2008 年美國學者采用培美曲塞聯(lián)合GEM 治療63 例初治的膽系腫瘤患者。 培美曲塞 500mg/m2GEM 800mg/m2 d1.15 。結果：6 個月生存率為55%，中位 OS 為 6.6 個月，PFS 為 3.8 個月，48%的患者出現Ⅳ度不良反應（大部分為中性粒細胞減少）。,25,多西紫杉醇,2001 年雅典學者報道的一項多中心Ⅱ期臨床研究，24 例晚期膽道癌患者，接受了多西他賽100mg/m2 d1 q3w 的治療至疾病進展。 結果：ORR 為 20%，TTP 為 6 個月，OS 為 8 個月，1 年生存率為 26%，20%的患者發(fā)生Ⅳ級中性粒細胞減少。,26,其他藥物的化療方案,這些實驗幾乎全部為Ⅰ期或Ⅱ期的臨床試驗研究，得到的反應率差異性也比較大，且紫杉類、培美曲塞、伊立替康等藥物的毒副作用也較大。,27,靶向治療藥物,索拉非尼西妥昔單抗針對CDK10和microRNA421的藥物,28,靶向治療藥物,索拉非尼：意大利學者 CBengala 等在 2010 年發(fā)表的一項Ⅱ期臨床試驗上報道了口服索拉非尼治療進展期膽道系統(tǒng)腫瘤，46 例晚期膽道系統(tǒng)腫瘤患者，其中包括膽囊癌 14 例，膽管癌 32 例， 索拉菲尼400mg，bid。得到客觀反應率 2%，PFS 為 2.3 個月，OS 為 4.4 個月。 最常見的毒副反應為皮疹（35%）及乏力（33%）。,29,靶向治療藥物,西妥昔單抗：2010 年奧地利學者公布的一項Ⅱ期臨床試驗，30 例晚期膽道癌患者，接受西妥昔單抗 + 吉西他濱 + 奧沙利鉑化療 12 個周期。 結果： CR3 例（10%），PR16 例（53%），9 例得到二次手術機會。Ⅲ級不良反應為皮疹、周圍神經病變、血小板、中性粒細胞減少，惡心及腹瀉。,30,靶向治療藥物,2010 年柳葉刀雜志上報道了一項哈佛醫(yī)學院的Ⅱ期臨床試驗35 例期晚期膽道癌患者，給予GEMOX+ 西妥昔單抗治療。 結果：中位 PFS 為 7.0 個月，6 個月的PFS 為 63%。 結論：西妥昔單抗聯(lián)合化療可能對膽系腫瘤治療有一定積極效果，但仍需進一步研究明確。,31,放療,對無手術指征的局部晚期肝門部膽管癌，各種體內、外引流術結合放療可以有效地緩解梗阻癥狀，延長再梗阻的時間，提高生活質量，甚至可能延長中位生存期。 目前肝門部膽管癌腔內放療越來越受到推崇。 采用術中或放射介入方法把施源管放在膽管內腫瘤周圍，可獲得滿意的局部劑量分布。 膽管金屬支架置入聯(lián)合三維適形放療可提高腫瘤的局部控制率、阻止支架再狹窄的發(fā)生，延長生存時間。,32,放療,Shinohara等的研究表明，放療聯(lián)合手術優(yōu)于單純放療或手術。總生存期分別為11、7、6個月。（研究存在選擇偏差）。 另一通過對45例未進行手術的ICC患者研究發(fā)現，放療能改善預后且能夠減輕黃疸癥狀。,33,射頻消融,研究發(fā)現射頻消融能提高復發(fā)性ICC患者的生存率。研究發(fā)現射頻消融對腫瘤3.4cm的療效好。,34,新技術和新方法,光動力療法：光敏劑通過局部或靜脈的方法在病變部位濃聚，被特定波長的激光激活后在局部產生的光化學反應，從而破壞腫瘤的微血管，降解腫瘤組織的細胞膜和溶酶體。是不適合手術切除和肝移植的膽管癌患者的一種選擇。 自制電凝鉤清掃肝門區(qū)淋巴結。 達芬奇機器人手術系統(tǒng)：尤其適用于部位深、結構復雜的肝門區(qū)。 可降解膽管修復材料。,35,膽囊癌的中醫(yī)治療,凡情志不暢、寒溫不適、飲食不節(jié)、過食油膩或蟲積，均可導致氣血郁積膽腑或濕熱瘀結中焦，影響肝的疏泄和膽的中清、通降而發(fā)病。表現為肝胃氣痛、脅痛、黃疸。,36,膽囊癌的中醫(yī)辨證分型,肝郁氣滯肝膽濕熱熱毒化火脾腎陽虛,37,肝郁氣滯,主癥：上腹部脹痛或右脅脹痛，煩躁易怒，低熱或發(fā)熱，口苦、食欲不振。舌質淡紅，苔薄白或薄黃，脈弦。 治則：疏肝理氣，降逆止痛。 方藥：柴胡疏肝散加減。柴胡12g，赤芍15g，白芍15g，川芎15g，枳殼15g，黃芩15g，白花蛇舌草30g，紅花10g，甘草10g，大黃6g。,38,肝膽濕熱,主癥：右上腹部脹痛，有包塊，疼痛拒按，皮膚黃染，惡心嘔吐，食欲不振，發(fā)熱或寒熱往來，大便秘結，小便黃赤。舌質紅，苔黃膩，脈弦滑或弦數。 治則：疏肝利膽，清熱化濕。 方藥：大柴胡湯加減。柴胡12g，菌陳30g，黃芩15g，赤芍15g，大黃10g，梔子15g，半枝蓮30g，白花蛇舌草30g，金錢草30g，川楝子15g，陳皮15g，焦三仙各30g，生甘草8g。,39,熱毒化火,主癥：右上腹部持續(xù)性脹痛，且可及包塊，疼痛拒按，高熱不退或潮熱，皮膚黃染，口干苦，甚者神昏譫語，小便短赤，大便燥結。舌質紅絳或暗紅，苔黃糙，脈滑數或細數。 治則：疏肝清熱，瀉火解毒。 方藥：犀角散加減。犀角（或水牛角）3g（沖服），黃連10g，梔子15g，菌陳30g，生地15g，玄參15g，赤芍15g，丹皮15g，大黃6g，蒲公英30g，紫花地丁15g，半枝蓮3g，元胡30g，甘草6g。,40,脾腎陽虛,主癥：右上腹部隱痛不適，包塊明顯，身目俱黃，黃色晦暗不澤，面目虛腫，疲乏無力，畏寒身冷，形體贏瘦，納差。舌質淡嫩或淡胖，苔白，脈細弱無力或虛大。 治則：健脾補腎，溫中化濕。 方藥：茵陳術附湯加減。茵陳30g，附子10g，干姜12g，白術12g，陳皮12g，黃芪30g，云苓15g，白芍30g，白花蛇舌草30g，三棱12g莪術12g，澤瀉12g焦三仙各30g。,41,單方驗方,利膽消癌方：柴胡12g，枳殼15g，郁金15g，川楝子15g，金錢草30g，雞內金15g大黃9g，白花蛇舌草30g，半枝蓮30g，山慈菇15g，龍葵30g，虎枝15g，甘草6g。水煎服，日1劑。 金龍膠囊：每日3次，每次4粒。主要成分為鮮守宮、鮮金錢白花蛇等。具有破瘀散結、解郁通絡、增強免疫功能，可促進新陳代謝，改善體質，延緩衰老，對多種癌癥有抑制作用。,42,外治法,對于膽囊癌疼痛較重者，可配合外治以緩解疼痛，減輕癥狀。 去痛靈：元胡、丹參、臺烏、蚤休、土元、血竭、冰片等。前4味與土元以4：1用75%酒精浸泡1周過濾后備用，血竭以95%酒精溶解過濾與冰片均按總液量10%兌入，最后藥物濃度至1g/mL。局部外涂于疼痛處，對癌痛有較好的緩解作用。平痛膏：獨角蓮50g，蟾蜍5g，乳香30g，沒藥30g，莪術15g，川烏15g，生南星30g，冰片5g，阿魏5g。研末，30g/次，蜂蜜米醋調成稠膏，貼痛處。 蟾雄膏：蟾酥、雄黃、冰片、鉛丹、皮硝各30g，乳香、沒藥、血竭各50g，硼砂10g，麝香1g，大黃100g。上藥共研細末，米醋或溫開水調糊貼患處。,43,其他療法,針刺療法配合中藥內服，可以起到解痙止痛，清熱利膽以及健胃止嘔的作用。 體針：選取陽陵泉、足三里、膽囊穴、中脘、太沖、膽俞為主穴。疼痛劇者加合谷，高熱加曲池，惡心嘔吐加內關，用深刺強刺激手法，每日1~2次，；留針半小時，用電針更加。 耳針：取交感、神門、肝、膽主穴，出現休克者取涌泉、足三里、人中、十宣穴。 封閉：膽囊癌痛劇者，用維生素B12 500微克，維生素B1 100mg，利多卡因2ml混合，取足三里、陽陵泉封閉，有止痛效果。,44,謝謝,45,