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嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤診斷治療的專家共識 1 嗜鉻細胞瘤 pheochromocytoma PCC 腎上腺髓質(zhì)副神經(jīng)節(jié)瘤 paraganglioma PGL 腎上腺外交感神經(jīng)鏈合成和分泌大量兒茶酚胺 CA PGL 胸 腹部和盆腔的脊椎旁交感神經(jīng)鏈 沿頸部和顱底分布的舌咽 迷走神經(jīng)的副交感神經(jīng)節(jié) 不產(chǎn)生CA 一 定義 去甲腎上腺素 NE 腎上腺素 E 多巴胺 DA 2 PCC占80 85 PGL占15 20 合稱為PPGL pheochromocytomaandparaganglioma PPGL 惡性PPGL 非嗜鉻組織中存在轉(zhuǎn)移病灶10 17 惡性PPGL SDHB的基因突變 一 定義和流行病學特征 3 一種少見的內(nèi)分泌疾病 國內(nèi)尚缺乏數(shù)據(jù)國外報道各年齡段均可發(fā)病 高峰為30 50歲 男 女普通高血壓門診中0 2 0 6 僅在尸檢中的發(fā)現(xiàn)率0 05 0 1 兒童高血壓患者中1 7 腎上腺意外瘤5 遺傳性PPGL35 40 起病較年輕并呈多發(fā)病灶 二 流行病學特征 4 致病基因的種系突變目前已知有17個致病基因Cluster1與缺氧通路有關(guān)通過激活缺氧誘導子 促進與缺氧有關(guān)的生長因子表達 從而刺激腫瘤生長VHL SDHx SDHA SDHB SDHC SDHD SDHAF2 HIF2A FH PHD1 PHD2 HRAS MDH2和KIF1B 等基因Cluster2通過激活MAPK 或 mTOR信號傳導通路促進腫瘤生長 NF1 RET MAX和TMEM127等基因 二 病因 5 PPGL依據(jù)患者的基因類型不同 其臨床表現(xiàn)有較大差異 不同基因突變的患者在PPGL的腫瘤部位 良 惡性 CA分泌類型及復發(fā)傾向上均明顯不同 三 臨床表現(xiàn) 6 三 臨床表現(xiàn) RET基因突變亦見于多內(nèi)分泌腺瘤病 型 MEN 7 高CA分泌所致的高血壓及其并發(fā)癥陣發(fā)性高血壓25 40 持續(xù)性高血壓50 半數(shù)有陣發(fā)性加重合并體位性低血壓70 血壓正常少數(shù) 三 臨床表現(xiàn) 8 其他特征性表現(xiàn)頭痛 心悸 多汗 三聯(lián)征 三 臨床表現(xiàn) 9 篩查對象生化檢驗影像學檢查基因檢測 四 檢查 10 有PPGL的癥狀和體征 尤其有陣發(fā)性高血壓發(fā)作的患者使用DAD2受體拮抗劑 擬交感神經(jīng)類 阿片類 NE或5 羥色胺再攝取抑制劑 單胺氧化酶抑制劑等藥物可誘發(fā)PPGL癥狀發(fā)作的患者腎上腺意外瘤伴有或不伴有高血壓的患者有PPGL的家族史或PPGL相關(guān)的遺傳綜合征家族史的患者有既往史的PPGL患者 一 篩查對象 11 血和尿NE E DA中間代謝產(chǎn)物甲氧基腎上腺素 MN 甲氧基去甲腎上腺素 NMN 終末代謝產(chǎn)物香草扁桃酸 VMA MN及NMN 合稱MNs 是PPGL的特異性標記物 推薦診斷PPGL首選血游離或尿MNs濃度其次血或尿NE E DA濃度 二 生化檢驗 12 建議患者休息30min后于仰臥位或坐位時抽血 其正常參考值范圍也應為相同體位 患者應留取24h尿量并保持尿液酸化狀態(tài)再檢測MNs水平 建議使用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜分析 LC MS MS 或液相色譜電化學檢測方法 LC ECD 測定MNs 測定血漿游離或尿MNs水平敏感性高 但假陽性率也高達19 21 對MNs輕度升高的患者應排除影響因素后重復測定 1 MNs水平測定 13 NMN水平隨年齡增加 故需按不同年齡調(diào)整參考值上限以減少假陽性 應避免應激 食用咖啡因類食物對MNs測定結(jié)果的影響 嚴重疾病患者在重癥監(jiān)護時可出現(xiàn)假陽性結(jié)果 選擇性 1 受體阻滯劑 利尿劑 ACEI ARB及CCB類藥物對血和尿MNs檢測結(jié)果無明顯影響 1 MNs水平測定 14 避免使用 1 MNs水平測定 15 24h尿CA排泄水平 應留取24h尿量 并保持尿液pH 3血CA濃度 患者空腹 臥位休息30min后抽血 取血前30min應于靜脈內(nèi)留置注射針頭 以減少抽血時疼痛刺激所致生理性升高 建議采用高效液相電化學檢測法 HPLC 進行CA濃度測定 其診斷PPGL的敏感性69 92 特異性72 96 2 CA水平測定 16 PPGL患者在持續(xù)性高血壓或陣發(fā)性高血壓發(fā)作時 其血漿或尿CA水平較正常參考值上限增高2倍以上才有診斷意義 停用對尿CA測定結(jié)果有干擾的藥物 如利尿劑 腎上腺受體阻滯劑 擴血管藥 鈣通道阻滯劑等 外源性擬交感藥物及甲基多巴 左旋多巴亦可導致假陽性結(jié)果 2 CA水平測定 17 3 尿VMA水平測定 敏感性為46 77 特異性為86 99 但應同時檢測血 尿CA水平4 藥理激發(fā)或抑制試驗敏感性和特異性差 并有潛在風險 故不推薦使用 二 生化檢驗 18 1 首選CTCT對胸 腹和盆腔組織有很好的空間分辨率 并可發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移病灶增強CT診斷PPGL的敏感性為88 100 2 MRI 1 探查顱底和頸部PGL 其敏感性90 95 2 有腫瘤轉(zhuǎn)移的患者 3 CT檢查顯示體內(nèi)存留金屬異物偽影 4 對CT造影劑過敏以及如兒童 孕婦 已知種系突變和最近已有過度輻射而需要減少放射性暴露的人群 三 影像學檢查 19 3 功能影像學檢查 間碘芐胍 metaiodobenzylguanidine MIBG 顯像 生長抑素受體顯像 18氟 脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描 18F FDG PET CT 三 影像學檢查 20 123I MIBG顯像診斷的敏感性高于131I MIBG顯像123I MIBG敏感性85 88 特異性70 100 131I MIBG敏感性56 75 特異性84 100 MIBG顯像對轉(zhuǎn)移性 復發(fā)性PPGL 位于顱底和頸部 胸腔 膀胱PGL 與SDHx 尤其是SDHB 基因相關(guān)PPGL的檢出敏感性較低 惡性PPGL患者發(fā)生轉(zhuǎn)移且不能手術(shù)時 如MIBG顯像陽性 則可應用131I MIBG治療 有轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移風險的患者用123I MIBG顯像結(jié)果來評價131I MIBG治療的可能性 間碘芐胍 MIBG 顯像 21 對頭頸部PGL腫瘤定位敏感性為89 100 明顯優(yōu)于MIBG 18 50 對PGL定位的敏感性 80 96 高于PCC 50 60 故可用來篩查惡性PGL的轉(zhuǎn)移病灶 生長抑素受體顯像 22 18氟 脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描 18F DG PET CT 建議用于腎上腺外的交感性PGL 多發(fā)性 惡性和 或 SDHB相關(guān)的PPGL的首選定位診斷 其對轉(zhuǎn)移性PPGLs的診斷敏感性為88 PET CT 23 推薦對所有PPGL患者均應進行基因檢測 可根據(jù)患者的腫瘤定位和CA生化表型選擇不同類型的基因檢測 表1 圖1 建議對所有惡性PPGL患者檢測SDHB基因?qū)τ蠵PGL陽性家族史和遺傳綜合征表現(xiàn)的患者可以直接檢測相應的致病基因突變建議應到有條件的正規(guī)實驗室進行基因檢測 四 基因檢測 24 25 一 手術(shù)治療盡早手術(shù)切除腫瘤術(shù)前準備手術(shù)術(shù)后監(jiān)測及隨訪 二 惡性PPGL的治療131I MIBG治療化療 五 治療 26 1 術(shù)前準備 藥物 建議除頭頸部PGL和分泌DA的PPGL外 其余患者均應服用 受體阻滯劑做術(shù)前準備可先用選擇性 1 受體阻滯劑或非選擇性 受體阻滯劑控制血壓 如血壓仍未能滿意控制 則可加用鈣通道阻滯劑 用 受體阻滯劑治療后 如患者出現(xiàn)心動過速則再加用 受體阻滯劑 表6 一 手術(shù)治療 27 絕對不能在未服用 受體阻滯劑之前使用 受體阻滯劑 因為PPGL患者先服用 受體阻滯劑可導致急性肺水腫和左心衰的發(fā)生 甲基酪氨酸有抑制CA合成的作用 可與 受體阻滯劑短期聯(lián)合使用以控制血壓 減少圍手術(shù)期間的血流動力學波動 此外 患者應攝入高鈉飲食和增加液體入量 以增加血容量 防止腫瘤切除后發(fā)生嚴重低血壓 一 手術(shù)治療 28 術(shù)前藥物準備充分的標準 1 患者血壓控制正?；蚧菊?無明顯體位性低血壓 2 血容量恢復 紅細胞壓積降低 體重增加 肢端皮膚溫暖 微循環(huán)改善 3 高代謝癥群及糖代謝異常得到改善 4 術(shù)前藥物準備時間存在個體差異 一般至少為2 4周 對較難控制的高血壓并伴有嚴重并發(fā)癥的患者 應根據(jù)患者病情相應延長術(shù)前準備時間 一 手術(shù)治療 29 2 手術(shù)大多數(shù)PCC行腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)腫瘤直徑 6cm或為侵襲性PCC 開放式手術(shù)以確保腫瘤被完整切除 為避免局部腫瘤復發(fā) 術(shù)中應防止腫瘤破裂 推薦對PGL患者行開放式手術(shù) 但對于小腫瘤 非侵襲性PGL 建議可行腹腔鏡手術(shù)建議對雙側(cè)PCC患者手術(shù)時應盡量保留部分腎上腺 以免發(fā)生永久性腎上腺皮質(zhì)功能減退 一 手術(shù)治療 30 術(shù)中血壓監(jiān)測及管理持續(xù)監(jiān)測血壓 心率 中心靜脈壓和心電圖 有心臟疾病者應監(jiān)測肺動脈楔壓 如血壓明顯升高 可滴注或泵入酚妥拉明或硝普鈉如心率顯著增快或發(fā)生快速型心律失常 先使用 受體阻滯劑后 再用速效型半衰期較短的選擇性 1 受體阻滯劑艾司洛爾如切除腫瘤后患者血壓明顯下降或出現(xiàn)低血壓 立即停用 受體阻滯劑并快速補充血容量 維持正常的中心靜脈壓 必要時使用血管活性藥物 推薦術(shù)后24 48h要密切監(jiān)測患者的血壓和心率 一 手術(shù)治療 31 3 術(shù)后監(jiān)測及隨訪 術(shù)后應注意雙側(cè)腎上腺部分切除 孤立性腎上腺行單側(cè)腎上腺部分切除患者可能存在繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退的風險 術(shù)后2 4周應復查CA或MNs水平以明確是否成功切除腫瘤 需對術(shù)后患者進行終身隨訪 建議每年至少復查1次以評估腫瘤有無復發(fā)或轉(zhuǎn)移 而對有基因突變的PPGL患者應3 6個月隨訪1次 隨訪觀察內(nèi)容癥狀 體征 血 尿MNs或CA 必要時進行影像學檢查 一 手術(shù)治療 32 1 131I MIBG治療 僅對MIBG核素顯像陽性的患者有效國內(nèi)常用的單次治療劑量為200mCi累計治療劑量可達800 1000mCi每次治療后至少3 6個月內(nèi)應評估療效國內(nèi)治療的完全有效率為3 5 不良反應骨髓抑制中性粒細胞減少 血小板減少 MDS 急性或慢性髓系白血病 二 惡性PPGL的治療 33 2 化療 常見的化療方案包括 環(huán)磷酰胺 長春新堿和達卡巴嗪 cyclophosphamide vincristine anddacarbazine CVD 方案 依托泊苷和順鉑 etoposideandcisplatin EP 方案 3 其他治療 局部放療伽馬刀射頻消融栓塞治療 二 惡性PPGL的治療 34 發(fā)生率約10 臨床表現(xiàn)嚴重高血壓或高 低血壓反復交替發(fā)作心 腦 腎等多器官系統(tǒng)功能障礙 如心肌梗塞 心律失常 心肌病 肺水腫 ARDS 腦血管意外 腦病 癲癇 麻痹性腸梗阻 腸缺血 肝 腎功能衰竭等 休克 呼吸 循環(huán)衰竭誘因大量CA突然釋放 手術(shù)前或術(shù)中擠壓 觸碰 某些藥物 如糖皮質(zhì)激素 受體阻滯劑 胃復安 麻醉藥 創(chuàng)傷 其他手術(shù)應激等 六 特殊病情 PPGL高血壓危象 35 治療靜脈泵入 受體阻滯劑 小劑量開始并嚴密監(jiān)測血壓 心率變化 逐漸增加和調(diào)整劑量病情平穩(wěn)后 再改為口服 受體阻滯劑做術(shù)前準備 高 低血壓反復交替發(fā)作時 另建一條靜脈通道進行容量補液 監(jiān)測血流動力學指標并糾正低容量休克 死亡率較高 需多學科合作 密切監(jiān)測 個體化指導治療 六 特殊病情 PPGL危象 36 七 PPGL的診治流程 37 38