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慢性乙型與病毒基礎(chǔ)梳理及抗病藥物名正 ADV 1 2 3 1 乙肝病毒基因組 基因組結(jié)構(gòu)3 2kb的部分雙鏈DNA 正負鏈 負鏈L鏈有四個開放讀碼框 ORF S基因 前S1區(qū) 前S2區(qū) S區(qū) C基因 由前C基因和C基因組成 X基因 調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄水平 cP P基因 編碼末端蛋白 包括逆轉(zhuǎn)錄酶和RNA酶HcccDNA 合成病毒RNA的模板 慢性HBV感染根源 4 2 病原學檢查 5 6 7 應(yīng)答不佳的定義EASL指南關(guān)于NUC治療應(yīng)答的定義 EASLClinicalPracticeGuidelines JHepatol2009 50 227 242 7 8 乙型肝炎治療的目的 慢性乙型肝炎治療的主要是持續(xù)抑制乙型肝炎病毒的復制 緩解肝臟疾病和改善臨床預后 要點 乙型肝炎治療的目的持續(xù)抑制乙型肝炎病毒的復制清除或最大限度持續(xù)抑制血清中HBVDNA至檢測不到的水平HBeAg向HBeAg抗體的血清轉(zhuǎn)化HBsAg向HBsAg抗體的血清轉(zhuǎn)化緩解肝臟疾病ALT水平正常肝活檢顯示炎癥減輕肝臟組織學改善改善臨床預后降低肝硬化 肝功能衰竭 肝癌及需要肝移植的的危險提高生存率 8 慢乙肝治療起點 終點 9 何時開始抗病毒治療 HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者對于HBVDNA定量 1 105拷貝 ml ALT水平 2 ULN者 或ALT 2 ULN 但肝組織學檢查顯示KnodellHAI 4 或 G2炎癥壞死者 應(yīng)進行抗病毒治療組織學活動指數(shù)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者對于HBVDNA定量 1 104拷貝 ml ALT水平 2 ULN者 或ALT 2ULN 但肝組織學檢查顯示KnodellHAI 4 或 G2炎癥壞死者 應(yīng)進行抗病毒治療 Ref 慢乙肝指南 10 代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg陽性者的治療指征為HBVDNA 104拷貝 mL HBeAg陰性者為HBVDNA 103拷貝 mL ALT正常或升高 治療目標是延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生失代償期乙型肝炎肝硬化患者治療指征為HBVDNA陽性 ALT正?；蛏咧委熌繕耸峭ㄟ^抑制病毒復制 改善肝功能 以延緩或減少肝移植的需求 抗病毒治療只能延緩疾病進展 但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局 何時開始抗病毒治療 11 病毒治療的終點 2015年慢性乙型肝炎指南 12 慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問世 IFN被批準CHB治療1 1992 1998 LVD2 2003 2005 2007 2008 PegIFN5 ADV3 ETV6 LdT9 TDF10 核準上市的首年1 ZoulimF etal JHepatol2008 48 Suppl 1 S2 S19 2 GSK Zeffix lamivudine EUSPC Feb2007 3 Gilead Hepsera adefovir EUSPC 2008 4 LiawYF etal NEnglJMed2004 351 1521 1531 5Roche Pegasys pegylatedinterferonalfa 2a EUSPC Jun2007 6 BMS Baraclude entecavir SPC Jan2008 7 ChenCJ etal JAMA2006 295 65 73 8 IloejeU etal Gastroenterology2006 130 678 686 9 Novartis Sebivo telbivudine EUSPC Feb2007 10 Gilead Viread tenofovir EUSPC Feb2007 2010 國產(chǎn)恩替卡韋 國產(chǎn)阿德福韋 13 ReverseTrancription 核苷類藥物抗乙肝病毒機制 干擾HBVDNA復制 X X 14 拉米夫定 恩曲它濱 替比夫定 克拉夫定 阿德福韋 替諾福韋 恩替卡韋 L 核苷 無環(huán)磷酸鹽化合物 環(huán)戊烷 烯 核苷類藥物化學結(jié)構(gòu)分類 Locarninietal JournalofHepatology44 2006 593 606 由于化學結(jié)構(gòu)不同 抑制HBV復制環(huán)節(jié)不同 導致抗病毒能力 耐藥發(fā)生率及安全性等方面存在較大的差異 15 Marcellinetal NEnglJMed 2003Laietal NEnglJMed 2006Hadziyannisetal NEnglJMed 2003Changetal NEnglJMed 2006Marcellinetal NEnglJMed 2004Laietal NEnglJMed 2007Lauetal NEnglJMed 2005Marcellinetal NEnglJMed 2008 1年HBVDNA檢測不到率 HBeAg HBeAg 核苷類藥物1年抗病毒能力比較 16 1 LocarniniS HepatolInt 2008 2 147 51 2 LaiCL etal NEnglJMed 2007 357 2576 8 3 LiawYF etal Gastroenterology2009 136 486 95 4 Snow LVDpartA etal AASLDOct31 Nov4 2008 SanFrancisco USA OralPresentation977Hepatology2008 48 745A 5 D J Tenney etal恩替卡韋MAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract 20 6 Tenneyetal EASLApril22 26 2009 Copenhagen Denmark OralPresentation1761 LAM1 ETV 5 LdT 2 3 ADV 1 TDF 4 第72周時HBVDNA 400copies mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC 因此 72周后就無法完全確定對TDF單藥治療的耐藥性 5 6 耐藥的累積概率 初治HBeAg 初治HBeAg N A無法獲得 第3年 1 2 55 11 第4年 1 2 71 18 第2年 1 0 46 3 25 第1年 1 0 23 0 5 第5年 80 29 1 2 第6年 1 2 核苷類藥物耐藥比較 17 核苷類藥物耐藥機理 拉米夫定 LAM 替比夫定 LdT 阿德福韋 ADV 僅一個耐藥位點變異就發(fā)生耐藥恩替卡韋 ETV 需同時出現(xiàn)3個耐藥位點變異才表現(xiàn)耐藥 18 病毒耐藥的臨床后果 病毒耐藥的出現(xiàn)使后續(xù)治療的療效降低病毒耐藥的出現(xiàn)抵消了之前獲得的臨床效果病毒反彈 血清轉(zhuǎn)氨酶升高 HBeAg血清轉(zhuǎn)換率降低肝臟病理進展肝癌病人出現(xiàn)肝功能失代償 甚至死亡肝移植后肝炎復發(fā)率增高公共衛(wèi)生危害耐藥病毒株的傳播免疫逃逸 Liawetal 1999 Hepatology30 567 19 20 產(chǎn)品介紹 21 阿德福韋酯 2002年9月首次在美國批準用于一線治療CHB2005年4月在中國批準作用機制 是阿德福韋的口服前體藥物阿德福韋二磷酸鹽是活性形式HBVDNA聚合酶的競爭性抑制劑與dATP競爭性和HBVDNA聚合酶結(jié)合 插入正在延長的DNA鏈中 使其合成終止不抑制cccDNA不僅對野生型HBV有抗病毒活性 對拉米夫定抗藥性HBV也有抗病毒活性 22 阿德福韋酯與其他抗病毒藥無交叉耐藥 ManagementofantiviralresistanceinpatientswithchronichepatitisB AntiviralTherapy9 679 693 拉米夫定 阿德福韋 恩替卡韋 特比夫定 恩曲他濱 除ADV外 其他核苷類藥物都存在交叉耐藥現(xiàn)象 23 名正TM 活性更高的E晶型阿德福韋酯膠囊 24 E晶型優(yōu)勢之一 活性更高 名正TM和賀維力 人體生物等效性試驗研究研究單位 南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院中國藥科大學藥物分析室試驗時間 2006 02 2006 05參比制劑 中國葛蘭素史克 天津 有限公司生產(chǎn)的阿德福韋酯片 批號 05080040 受試制劑 名正 批號 051208 25 名正TM的平均相對生物利用度 為 104 7 14 8 圖20名健康男性受試者口服參比制劑和受試制劑后阿德福韋的平均血藥濃度 時間曲線 以指定劑型為100 被利用 測定藥物其他劑型相同條件下的百分利用率 26 E晶型優(yōu)勢之二 工藝創(chuàng)新 名正TME晶型制備工藝先進 不含形態(tài) 晶型制備過程中使用的對人體有害的有機溶劑 如二正丁基醚 乙酸異丙酯等 Ref 中國專利 公開號CN1251592A中國專利 公開號CN1396170A 27 E晶型優(yōu)勢之三 質(zhì)量穩(wěn)定 名正TM濕熱加速試驗 40 相對濕度75 6個月后質(zhì)量穩(wěn)定 加速試驗是通過加速藥物的化學或者物理變化 來預測藥物的穩(wěn)定性 是藥物穩(wěn)定性測試的主要手段之一 28 名正TM膠囊制劑藥物穩(wěn)定第二重保障 膠囊劑制備時不加粘合劑和壓力 能保持E晶型的穩(wěn)定 在胃腸道中崩解快 呈效快 吸收好 膠囊劑可防護藥物不受濕氣 氧 光線的作用 穩(wěn)定性增強 29 名正TM臨床研究 HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者拉米夫定治療后YMDD突變耐藥的慢性乙型肝炎患者23例病理組織學研究 結(jié)果整理中名正TM和賀維力 人體生物等效性試驗研究 目前國內(nèi)臨床研究最齊全 30 臨床研究參與單位 北京大學第一醫(yī)院北京佑安醫(yī)院中國醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院西安交通大學第一醫(yī)院西安交通大學第二醫(yī)院南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 統(tǒng)計分析 北京大學醫(yī)學部公共衛(wèi)生學院衛(wèi)生統(tǒng)計學系 名正TM治療慢性乙型肝炎病人的隨機 雙盲 多中心的臨床研究結(jié)果 北京大學第一醫(yī)院斯崇文教授 31 48周臨床研究的設(shè)計 HBV野生株HBeAg 60周 0周 YMDD突變耐藥 ADV10mg ADV10mg ADV10mg PLA A組 n 114 B組 n 116 甲組 12周 48周 LAM ADV10mg 乙組 C組 n 29 D組 n 29 LAM PLA ADV10mg 32 療效評估 主要療效指標HBVDNA與基線相比 HBVDNA下降的對數(shù)值血清HBVDNA轉(zhuǎn)陰率 HBVDNA 300copies mlHBVDNA有效抑制率 與基線相比 log10HBVDNA值下降 2log10次要療效指標ALTALT復常率ALT xULN 水平的變化HBeAgHBeAg轉(zhuǎn)陰率HBeAg HBeAb血清轉(zhuǎn)換 33 48周治療期間HBVDNA降低幅度 名正TM治療HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者的療效 34 12周對HBVDNA療效 陰轉(zhuǎn) HBVDNA 1 103copies ml有效 和基線比較 log10HBVDNA值下降 2總有效 陰轉(zhuǎn) 有效 P 0 0000 35 12周對ALT復常 P 0 035 36 名正TM治療HBeAg 患者48周療效總結(jié) 轉(zhuǎn)陰 HBVDNA 1 103copies ml 37 48周治療期間HBVDNA降低幅度 名正TM治療拉米夫定治療后發(fā)生YMDD突變耐藥的慢性乙型肝炎患者的療效 38 12周對HBVDNA療效 陰轉(zhuǎn) HBVDNA 1 103copies ml有效 和基線比較 log10HBVDNA值下降 2總有效 陰轉(zhuǎn) 有效 P 0 000 39 YMDD變異患者治療48周療效總結(jié) 轉(zhuǎn)陰 HBVDNA 1 103copies ml 40 名正TM治療慢性乙肝48周綜合療效 完全應(yīng)答 HBVDNA陰性 HBeAg血清轉(zhuǎn)換 ALT復常部分應(yīng)答 血清HBVDNA轉(zhuǎn)陰或其下降 2log10值無應(yīng)答 未達到上述標準 41 專利情況 名正TM 目前國內(nèi)上市的唯一擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的阿德福韋酯 擁有20年專利保護 42 專利類型 發(fā)明專利 產(chǎn)品專利 方法專利 化學藥方面 通式化合物專利 優(yōu)選化合物專利 化合物晶型專利 阿德福韋酯在中國無化合物專利保護 因此其化合物晶型專利保護是強保護 Ref 與貿(mào)易有關(guān)的知識產(chǎn)權(quán)協(xié)定 43 名正TM專利晶型強保護 目前國內(nèi)上市的 唯一自主擁有晶型專利權(quán)的阿德福韋酯 美國吉爾利德公司擁有阿德福韋酯晶型 的中國專利 并已許可給葛蘭素公司使用 除此之外 國內(nèi)尚無擁有晶型專利的阿德福韋酯生產(chǎn)上市 Ref 國家知識產(chǎn)權(quán)局 專利實施許可合同備案 44 45 名正TM主要特點小結(jié) 目前國內(nèi)上市的唯一自主擁有晶型專利強保護的阿德福韋酯獨特的E晶型 活性更高 工藝創(chuàng)新 質(zhì)量穩(wěn)定膠囊劑型 藥物穩(wěn)定的第二重保障目前國內(nèi)臨床研究最齊全 野生株 變異株 組織學研究 46 簡要處方資料 產(chǎn)品名稱 名正TM 阿德福韋酯膠囊 適應(yīng)癥 適用于治療有乙型肝炎病毒活動復制證據(jù) 并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶持續(xù)升高或肝臟組織學活動性病變的成年慢性乙型肝炎患者 用法用量 成人口服一次10mg 一日一次 治療的最佳療程尚未確定 規(guī)格 10mg 14粒 瓶批準文號 國藥準字H20060666 47 注意事項 1 輕度腎損害 肌酐清除率50ml min 對阿德福韋酯的代謝影響不大 中度和重度腎損害病人 肌酐清除率 50ml min 或腎病末期病人需進行血液透析和調(diào)整服藥間隔 見下表 2 中度和重度肝損害對阿德福韋酯的藥代動力學影響不大 不需調(diào)整劑量 3 食物不影響阿德福韋的藥代動力學 48