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乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防 臨床指南 第1版 1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)紐 乙型肝炎病毒 hepatitisBvirus HBV 感染的主要診斷依據(jù)是HBsAg陽性 母嬰傳播是我國慢性HBV感染的主要原因 故強(qiáng)調(diào)對嬰幼兒的預(yù)防 所有孕婦均需產(chǎn)前篩查乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物 俗稱乙肝兩對半 如果孕婦HBsAg陽性 其新生兒是感染HBV的高危人群 除接種乙型肝炎疫苗外 必須在出生后12h內(nèi)注射乙型肝炎免疫球蛋白 hepatitisBimmunoglobulin HBIG 2 為規(guī)范我國HBV母嬰傳播的預(yù)防措施 合理預(yù)防新生兒HBV感染 傳染病學(xué)與產(chǎn)科學(xué)專家根據(jù)國內(nèi)外公認(rèn)的研究結(jié)果 參考其他國家相關(guān)資料 共同制訂本指南 3 一 HBV感染的臨床診斷 慢性HBV感染是指HBsAg陽性持續(xù)6個(gè)月以上 如果肝功能正常 稱為慢性HBV攜帶 如果肝功能異常 且排除其他原因 則診斷為慢性乙型肝炎 慢性HBV攜帶者每6 12個(gè)月需復(fù)查肝功能和其他必要檢查 HBV母嬰傳播 即HBsAg陽性孕產(chǎn)婦將HBV傳給子代 主要發(fā)生在分娩過程中和分娩后 而垂直傳播 分娩前的宮內(nèi)感染 感染率 3 1 多見于HBeAg陽性孕婦 4 檢測乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物 即HBsAg 乙型肝炎表面抗體 抗HBs HBeAg 乙型肝炎e抗體 抗 HBe 以及乙型肝炎核心抗體 抗 HBc 可判斷有無感染或有無免疫力 其臨床診斷的意義見表1 5 表1HBV血清學(xué)標(biāo)志物及其臨床診斷意義 6 表一倒數(shù)二三行為無保護(hù)力 7 HBsAg陽性 表明病毒在復(fù)制 有傳染性 HBeAg陽性是病毒復(fù)制活躍 病毒載量高的標(biāo)志 傳染性強(qiáng) 抗 HBs是中和抗體 血清抗 HBs水平 10mIU ml即具有保護(hù)力 8 熒光實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)檢測HBVDNA水平 可反映病毒載量的高低 然而 30 左右的孕婦HBsAg陽性而HBsAg陰性者 俗稱小三陽 甚至少數(shù)HBeAg陽性者 俗稱大三陽 HBVDNA低于檢測下限 即所謂 HBVDNA陰性 但血液中仍有HBV 具有傳染性 因此 孕婦HBsAg陽性時(shí) 無論其HBVDNA水平高低 甚至是 陰性 其新生兒如不采取免疫預(yù)防 均有感染的可能性 9 二 慢性HBV感染者的孕期管理 1 妊娠時(shí)機(jī) 慢性HBV感染婦女計(jì)劃妊娠前 最好由感染科或肝病科?？漆t(yī)師評估肝臟功能 肝功能始終正常的感染者可正常妊娠 肝功能異常者 如果經(jīng)治療后恢復(fù)正常 且停藥后6個(gè)月以上復(fù)查正常則可妊娠 10 抗病毒治療期間妊娠必須慎重 干擾素能抑制胎兒生長 使用期間必須避孕 核苷 酸 類似物中 阿德福韋和恩替卡韋對胎兒發(fā)育有不良影響或致畸作用 2 妊娠前6個(gè)月和妊娠期間忌用 替諾福韋和替比夫定屬于妊娠用藥B類藥 2 孕中晚期使用對胎兒無明顯影響 拉米夫定屬于C類藥 但妊娠早 中 晚期用于預(yù)防HIV母嬰傳播時(shí) 不增加新生兒出生缺陷 3 盡管如此 如在使用任何抗病毒藥物期間妊娠 須告知患者所用藥物的各種風(fēng)險(xiǎn) 同時(shí)請相關(guān)醫(yī)師會(huì)診 以決定是否中止妊娠或是否繼續(xù)抗病毒治療 11 2 孕婦隨訪 慢性HBV感染者妊娠后 必須定期復(fù)查肝功能 尤其在妊娠早期和晚期 首次檢測肝功能正常者 如無肝炎臨床癥狀 每1 2個(gè)月復(fù)查1次 如丙氨酸轉(zhuǎn)移酶 ALT 升高但不超過正常值2倍 80U L 或膽紅素水平升高 需請相關(guān)專業(yè)醫(yī)師會(huì)診 必要時(shí)住院治療 嚴(yán)重時(shí)需終止妊娠 12 3 孕晚期應(yīng)用HBIG無預(yù)防母嬰傳播的作用 有學(xué)者提出 HBV感染孕婦在孕晚期應(yīng)用HBIG可預(yù)防胎兒的宮內(nèi)感染 但相關(guān)研究存在以下問題 1 對照組新生兒免疫預(yù)防后的保護(hù)率僅55 85 明顯低于公認(rèn)的保護(hù)率 提示對照組沒有正規(guī)預(yù)防 2 診斷標(biāo)準(zhǔn)不正確 夸大了宮內(nèi)感染率 3 部分研究自身前后的結(jié)果存在矛盾 另外 孕婦使用HBIG后 新生兒體內(nèi)并無抗一HBs 1 大猩猩實(shí)驗(yàn)和HBV感染者肝移植后預(yù)防再感染的研究提示 孕晚期每4周注射200 400U的HBIG不可能降低HBV病毒量 5 我國也有報(bào)道指出該方案并不能減少母嬰傳播 6 7 因此 對HBV感染孕婦在孕晚期不必應(yīng)用HBIG 13 表1HBV血清學(xué)標(biāo)志物及其臨床診斷意義 4 孕期抗病毒治療的問題 孕婦體內(nèi)高水平HBV是發(fā)生母嬰傳播的主要危險(xiǎn)因素 降低病毒量可減少母嬰傳播 孕婦HBsAg陽性但HBeAg陰性時(shí) 其新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后 保護(hù)率已達(dá)98 100 7 9 因此 對HBeAg陰性的感染孕婦 無需使用抗病毒治療以預(yù)防母嬰傳播 14 HBeAg陽性孕婦的新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后 仍有5 15 發(fā)生慢性HBV感染 7 9 雖然 有報(bào)道在妊娠中 晚期用拉米夫定或替比夫定治療可減少母嬰傳播 10 12 但這些研究有的病例數(shù)很少 10 有的對照組新生兒可能沒有正規(guī)預(yù)防 11 也有經(jīng)治療后仍發(fā)生母嬰傳播的情況 10 11 13 因此 目前尚不能將孕婦HBeAg陽性進(jìn)行常規(guī)抗病毒治療手段以作為減少母嬰傳播的適應(yīng)證 15 以下因素也是孕婦抗HBV治療需要慎重的理由 1 核苷 酸 類似物不能清除病毒 停用后病毒將回復(fù)到原有水平 甚至更高 甚至誘發(fā)嚴(yán)重肝功能損害 2 長期服藥 會(huì)加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān) 且使病毒變異而產(chǎn)生耐藥以及其他副作用 3 85 95 的HBeAg陽性孕婦即使不抗HBV治療 其新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后也可得到保護(hù) 4 抗HBV治療通常從孕中 晚期開始 對孕早中期的宮內(nèi)感染無效 16 表1HBV血清學(xué)標(biāo)志物及其臨床診斷意義 總之 對HBeAg陽性孕婦是否需抗HBV治療以降低母嬰傳播 還有待于更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn) 嚴(yán)格對照的大樣本 多中心研究 此外 HBV感染者孕期肝功異常并不增加HBV母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn) 8 9 分娩后多數(shù)孕婦肝功能將恢復(fù)正常 因此 不能對肝功能異常者進(jìn)行常規(guī)抗HBV治療 應(yīng)嚴(yán)格掌握抗HBV治療的適應(yīng)證 17 三 剖宮產(chǎn)分娩不能減少母嬰傳播 既往認(rèn)為 自然分娩時(shí)因子宮收縮 擠壓 胎盤 促使母體內(nèi)病毒進(jìn)入胎兒 引起宮內(nèi)感染 故而理論上剖宮產(chǎn)能減少HBV的母嬰傳播 14 但近期的研究證明 慢性感染孕婦的新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后 剖宮產(chǎn)與自然分娩的新生兒HBV感染率比較 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 P 0 05 15 說明剖宮產(chǎn)并不能降低HBV的母嬰傳播 因此 不能以阻斷HBV母嬰傳播為目的而選擇剖宮產(chǎn)分娩 16 18 四 HBV母嬰傳播的預(yù)防 接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染最有效的措施 乙型肝炎疫苗的有效成分是HBsAg 誘導(dǎo)人體主動(dòng)產(chǎn)生抗 HBs而發(fā)揮作用 接種第1針疫苗后 多數(shù)抗 HBs仍為陰性或低于檢測值下限 接種第2針后1周左右 抗 HBs才轉(zhuǎn)為陽性 17 即開始接種后35 40d對HBV有免疫力 接種第3針可使抗 HBs水平明顯升高 延長保護(hù)年限 19 新生兒全程接種后抗 HBs陽轉(zhuǎn)率高達(dá)95 100 8 18 保護(hù)期可達(dá)22年以上 19 人體主動(dòng)產(chǎn)生抗 HBs后 具有免疫記憶 即使抗一HBs轉(zhuǎn)陰 再次接觸HBV 機(jī)體也能在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生抗 HBs 19 因此 非高危人群無需加強(qiáng)接種乙型肝炎疫苗 20 四 HBV母嬰傳播的預(yù)防 1 足月新生兒的HBV預(yù)防 孕婦HBsAg陰性時(shí) 無論HBV相關(guān)抗體如何 新生兒按 0 1 6個(gè)月 方案接種疫苗 不必使用HlBIG 見表2 21 22 孕婦HBsAg陽性時(shí) 無論HBeAg是陽性還是陰性 新生兒必須及時(shí)注射HBIG和全程接種乙型肝炎疫苗 0 1 6個(gè)月3針方案 HBIG需要在出生后12h內(nèi) 理論上越早越好 使用 其有效成分是抗 HBs 肌內(nèi)注射后15 30min即開始發(fā)揮作用 保護(hù)性抗 HBs至少可以維持42 63d 此時(shí)體內(nèi)已主動(dòng)產(chǎn)生抗 HBs 故無需第2次注射HBIG 如果孕婦HBsAg結(jié)果不明 有條件者最好給新生兒注射HBIG 23 采取上述正規(guī)預(yù)防措施后 對HBsAg陽性而HBeAg陰性孕婦的新生兒保護(hù)率為98 100 對HBsAg和HBeAg均陽性孕婦的新生兒保護(hù)率為85 95 7 9 如果不使用HBIG 僅應(yīng)用疫苗預(yù)防 總體保護(hù)率僅為55 85 24 四 HBV母嬰傳播的預(yù)防 2 早產(chǎn)兒的免疫預(yù)防 早產(chǎn)兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟 通常需要接種4針乙型肝炎疫苗 HBsAg陰性孕婦的早產(chǎn)兒 如果生命體征穩(wěn)定 出生體質(zhì)量 2000g時(shí) 即可按0 l 6個(gè)月3針方案接種 最好在l 2歲再加強(qiáng)1針 如果早產(chǎn)兒生命體征不穩(wěn)定 應(yīng)首先處理相關(guān)疾病 待穩(wěn)定后再按上述方案接種 如果早產(chǎn)兒 2000g 待體質(zhì)量到達(dá)2000g后接種第1針 如出院前體質(zhì)量未達(dá)到2000g 在出院前接種第1針 l 2個(gè)月后再重新按0 l 6個(gè)月3針方案進(jìn)行 16 25 HBsAg陽性孕婦的早產(chǎn)兒出生后無論身體狀況如何 在12h內(nèi)必須肌內(nèi)注射HBIG 間隔3 4周后需再注射一次 如生命體征穩(wěn)定 無需考慮體質(zhì)量 盡快接種第1針疫苗 如果生命體征不穩(wěn)定 待穩(wěn)定后 盡早接種第1針 1 2個(gè)月后或者體重達(dá)到2000g后 再重新按0 l 6個(gè)月3針方案進(jìn)行接種 16 26 HBV感染孕婦的新生兒母乳喂養(yǎng) 雖然 HBV感染孕婦的乳汁中可檢測出HBsAg和HBVDNA 20 而且有學(xué)者認(rèn)為乳頭皸裂 嬰幼兒過度吸允甚至咬傷乳頭等可能將病毒傳給嬰幼兒 但這些均為理論分析 缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 27 即使無免疫預(yù)防 母乳喂養(yǎng)和人工喂養(yǎng)的新生兒的感染率幾乎相同 21 更多證據(jù)證明 即使孕婦HBeAg陽性 母乳喂養(yǎng)并不增加感染風(fēng)險(xiǎn) 22 因此 正規(guī)預(yù)防后 不管孕婦HBeAg陽性還是陰性 其新生兒都可以母乳喂養(yǎng) 無需檢測乳汁中有無HBVDNA 28 4 HBsAg陰性孕婦的新生兒隨訪 健康孕婦的新生兒 無需定期檢查乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物 HBsAg陽性孕婦的新生兒 需隨訪乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物 且選擇適當(dāng)時(shí)間 目的在于明確免疫預(yù)防是否成功 有無HBV感染 以及是否需要加強(qiáng)免疫 29 檢測臍帶血或新生兒外周血中HBsAg和HBeAg 陰性也不能排除母嬰傳播 因?yàn)镠BV感染的潛伏期較長 陽性也不能確診宮內(nèi)感染或圍產(chǎn)期感染 因?yàn)镠BsAg HBeAg以及相關(guān)抗體可通過胎盤進(jìn)入胎兒 此外 新生兒接種疫苗后2 3周內(nèi)也可出現(xiàn)血清HBsAg陽性 23 因此 對無肝炎癥狀的新生兒 不建議在6月齡前檢測HBV血清標(biāo)志物 30 四 HBV母嬰傳播的預(yù)防 隨訪的適當(dāng)時(shí)間是第3針疫苗后1個(gè)月 7月齡 至12月齡 如果未隨訪 12月齡后仍需隨訪 7月齡時(shí)機(jī)體對乙型肝炎疫苗的應(yīng)答反應(yīng)最強(qiáng) 抗 HBs滴度最高 檢測結(jié)果有 1 HBsAg陰性 抗 HBs陽性 且 100mU ml 說明預(yù)防成功 應(yīng)答反應(yīng)良好 無需特別處理 2 HBsAg陰性 抗 HBs陽性 但 100mU ml 表明預(yù)防成功 但對疫苗應(yīng)答反應(yīng)較弱 可在2 3歲加強(qiáng)接種1針 以延長保護(hù)年限 31 3 HBsAg和抗 HBs均陰性 或 10mU ml 說明沒有感染HBV 但對疫苗無應(yīng)答 需再次全程接種 3針方案 然后再復(fù)查 4 HBsAg陽性 抗一HBs陰性 高度提示免疫預(yù)防失敗 6個(gè)月后復(fù)查HBsAg仍陽性 可確定預(yù)防失敗 已為慢性HBV感染 32 四 HBV母嬰傳播的預(yù)防 預(yù)防成功后 無需每年隨訪 對HBe Ag陽性母親的子女 隔2 3年復(fù)查 如果抗 HBs降至10mU ml以下 最好加強(qiáng)接種1針疫苗 10歲后一般無需隨訪 5 預(yù)防HBV母嬰傳播的其他事項(xiàng) 如果育齡婦女孕前篩查乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物均陰性 最好在孕前接種乙型肝炎疫苗 10ug或20ug 若在接種期間妊娠 無需特別處理 且可完成全程接種 因?yàn)橐倚透窝滓呙鐚υ袐D和胎兒均無明顯的不良影響 24 33 對孕期沒有篩查HBsAg 或無法確定孕婦HBs她陽性還是陰性時(shí) 最好對新生兒注射HBIG 如有乙型肝炎家族史 強(qiáng)烈建議對新生兒注射HBIG 34 四 HBV母嬰傳播的預(yù)防 孕婦HBsAg陰性 但新生兒父親HBsAg陽性時(shí) 通常因照料新生兒而與其密切接觸 增加其感染的風(fēng)險(xiǎn) 因此 新生兒最好注射HBIG 精液不能引起胎兒感染HBV 同樣 其他家庭成員HBsAg陽性 如果與新生兒密切接觸 新生兒最好注射HBIG 35 HBIG為血制品 最好在產(chǎn)婦分娩前完成知情同意并簽名 避免延誤使用 婦產(chǎn)科病房最好能備有HBIG 使夜間 周末或節(jié)假日出生的高危新生兒能及時(shí)獲得正規(guī)預(yù)防 36 四 HBV母嬰傳播的預(yù)防 HBV感染孕產(chǎn)婦的新生兒皮膚表面很可能存在HBV 在進(jìn)行任何有損皮膚的處理前 務(wù)必清洗 充分消毒皮膚 并先注射HBIG 再進(jìn)行其他注射治療等 37 HBV感染孕婦羊水穿刺 若HBeAg陰性 并不增加新生兒HBV母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn) 25 26 若HBeAg陽性 是否增加胎兒感染的風(fēng)險(xiǎn)研究較少 還有待進(jìn)一步研究 38 五 新生兒乙型肝炎免疫預(yù)防要點(diǎn) 1 孕婦產(chǎn)前都需要檢測乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物 HBsAg陽性 說明已經(jīng)HBV感染 有傳染性 HBeAg陽性 傳染性強(qiáng) 抗 HBs陽性 對乙型肝炎有免疫力 2 孕婦HBsAg陰性 新生兒按0 1 6個(gè)月3針方案接種乙型肝炎疫苗 即出生24h內(nèi) 1個(gè)月和6個(gè)月分別接種1針 不必再注射HBIG 39 3 孕婦HBsAg陽性 新生兒出生12h內(nèi) 肌內(nèi)注射l針HBIG 同時(shí)按0 1 6個(gè)月3針方案接種乙型肝炎疫苗 4 HBsAg陽性孕婦的母乳喂養(yǎng) 新生兒正規(guī)預(yù)防后 不管孕婦HBeAg陰性還是陽性 均可行母乳喂養(yǎng) 5 分娩方式與母嬰傳播 剖宮產(chǎn)分娩不能降低HBV的母嬰傳播率 40 6 早產(chǎn)兒 出生體質(zhì)量 2000g時(shí) 無需特別處理 體質(zhì)量 2000g時(shí) 待體質(zhì)量達(dá)到2000g后注射第一針疫苗 然后間隔l 2個(gè)月后再按0 l 6個(gè)月3針方案執(zhí)行 孕婦HBsAg陰性 早產(chǎn)兒健康狀況良好時(shí) 按上述處理 身體狀況不好時(shí) 先處理相關(guān)疾病 待恢復(fù)后再行疫苗注射 孕婦HBsAg陽性 無論早產(chǎn)兒身體狀況如何 12h內(nèi)肌內(nèi)注射1針HBIG 間隔3 4周后需再注射1次 出生24h內(nèi) 3 4周 2 3個(gè)月 6 7個(gè)月分別行疫苗注射 并隨訪 41 7 其他家庭成員HBsAg陽性 如果新生兒與HBsAg陽性成員密切接觸 就必須注射HBIG 不密切接觸 不必注射 42 8 HBsAg陽性孕婦的新生兒隨訪 7 12個(gè)月時(shí) 檢測乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物 若HBsAg陰性 抗 HBs陽性 預(yù)防成功 有抵抗力 若HBsAg陰性 抗 HBs陰性 預(yù)防成功 但需再接種3針疫苗方案 若HBsAg陽性 預(yù)防失敗 成慢性感染者 43 9 其他注意事項(xiàng) 任何有損皮膚黏膜的操作前 必須充分清洗 消毒后再進(jìn)行 10 HBsAg陽性孕婦是否行抗HBV治療以降低母嬰傳播率 HBeAg陰性時(shí) 無需抗病毒 HBeAg陽性時(shí) 是否應(yīng)抗HBV治療尚無定論 需嚴(yán)格的多中心對照研究 44 謝謝引自中華婦產(chǎn)科雜志 45