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乙肝病毒相關性腎炎診治進展 內容提要 概述HBV GN發(fā)病機制HBV GN臨床表現HBV GN病理表現HBV GN病理與臨床HBV GN診斷標準HBV GN治療 2 HepatitisBVirus AssociatedGlomerulonephritis HBV GN 1971年Combesetal首先報道一例膜性腎病腎小球有乙肝抗原復合物沉積1979年Takekoskietal再次報道兩例膜性腎病腎小球內檢測出HBVeAg CombesB etal GlomerulonephritiswithdepositionofAustraliaantigen antibodycomplexesinglomerularbasementmembrane Lancet1971 ii 234 237 Takekoskietal Free small andIgG associated large hepatitisBeantigenintheserumandglomerularcapillarywallsoftwopatientswithmembranousglomerulone phritis NEnglJMed1979 300 814 819 3 乙肝病毒的特點 NorderH etal Completegenomes phylogeneticrelatednessandstructuralproteinsofsixstrainsofthehepatitis Virology1994 198 489 603 1963年 BaruchBlumberg和HarveyAlter首次在澳大利亞土著人血液中發(fā)現抗原性物質Aa 澳大利亞抗原 1970年 Dane首先用電子顯微鏡觀察到Aa血液陽性病人血液中的病毒顆粒 4 HBV形態(tài)結構 大球形顆粒 Dane顆粒 小球形顆粒 管形顆粒 5 全世界乙肝病毒感染的流行概況 6 HBV損傷的臟器 乙型病毒性肝炎 乙肝相關性腎炎 7 HBV GN的概念 乙型肝炎病毒相關性腎炎hepatitisBvirusassociated glomerulonephritis HBV GN是指由乙型肝炎病毒 HBV 直接或間接誘發(fā)的腎小球腎炎 經血清免疫學及腎活檢免疫熒光所證實 并除外與肝腎兩種疾病無關 病因明確的其他繼發(fā)性腎小球腎炎 如狼瘡性腎炎 的一種疾病 8 HBV GN發(fā)病機制 1 HBV GN發(fā)病機制仍不明確以往觀點認為其發(fā)病主要原因是乙肝病毒各種抗原與體內抗體形成的抗原抗體復合物沉積于腎小球造成損傷近些年研究發(fā)現 在乙肝相關性腎炎的患者腎組織中存在HBVDNA及完整HBv顆粒 提示可能存在HBV病毒介導的致病作用 9 HBV GN發(fā)病機制 2 可能存在的機制HBV直接感染腎臟細胞HBV抗原與抗體復合物沉積 3 HBV感染引起的自身免疫及機體免疫功能異常4 HBV介導的細胞因子和化學因子對腎組織的間接損傷 10 HBV GN發(fā)病機制 3 RajendraBhimma HepatitisBVirus AssociatedNephropathy AmJNephrol2004 24 198 211 11 HBV GN臨床表現 以伴有血尿的大量蛋白尿或腎病綜合征為主要表現 12 HBV GN臨床表現 成人HBV GN的臨床特點男性多見 19一45年齡段為多 首診以腎臟損害的患者占46 臨床表現多為腎病綜合征 幾乎所有病例均有蛋白尿大多數患者肝功能正常 且肝功能損害與腎臟損害不成正比成人HBv GN多持續(xù)進展 預后不良 13 HBV GN臨床表現 兒童HBV GN的臨床特點通常是無癥狀HBV攜帶者 隱匿起病 常為尿檢和血清學檢查時發(fā)現 以腎病綜合征 NS 為主 亦見腎炎綜合征 蛋白尿伴血尿 孤立性蛋白尿或血尿者 蛋白尿較血尿居多 水腫和高血壓較輕一定的自發(fā)緩解傾向預后相對較好 14 兒童HBV GN與成人HBV GN RajendraBhimma HepatitisBVirus AssociatedNephropathy AmJNephrol2004 24 198 211 15 HBV GN病理表現 RajendraBhimma HepatitisBVirus AssociatedNephropathy AmJNephrol2004 24 198 211 16 HBV GN光鏡 膜型 GBM增厚 假雙軌形成 系膜增生 17 HBV GN光鏡 膜增生型 18 HBV GN光鏡 膜增生型 嗜復紅蛋白沉積于內皮細胞下和系膜區(qū) 白金耳狀結構形成 19 HBV GN病理表現 免疫病理IgG IgA IgM C3 C4 C1q Fibrin等可呈多部位沉積 常呈 滿堂亮 現象 并可見乙型肝炎病毒的表面 核心以及e抗原的一種或數種存在于腎內 20 HBV GN免疫熒光 膜型 IgG團塊和顆粒狀沉積于系膜區(qū)和毛細血管壁 21 HBV GN免疫組化 膜型 乙型肝炎病毒表面抗原沉積于GBM 22 HBV GN免疫組化 膜型 乙型肝炎病毒核心抗原沉積于系膜區(qū)和GBM 23 HBV GN病理表現 電鏡系膜區(qū) GBM上皮下 內皮下 基膜內均可見電子致密物 并易見病毒樣結構 24 HBV GN電鏡 膜型 巨塊狀電子致密物沉積于上皮細胞下 25 HBV GN電鏡 膜型 巨塊狀電子致密沉積于內皮細胞下 26 HBV GN電鏡 膜型 巨塊狀電子致密物沉積于內皮細胞下 基膜內和系膜區(qū) 27 HBV GN電鏡 內皮細胞下電子致密物內的病毒樣顆粒 28 HBV GN病理與臨床 HBV GN與同病理類型的原發(fā)性腎小球腎炎臨床表現相似 HBV GN病理類型最多見是膜性腎病 臨床表現與病理間存在一定關聯膜性腎病患者多表現為腎病綜合征繼發(fā)性IgA腎病常表現為慢性腎炎綜合征膜增殖性腎炎出現腎功能不全的比例最高 29 HBV GN診斷標準 目前 國際上仍無統一的診斷標準我國主要依據1989年北京召開的乙型肝炎腎炎座談會擬定的診斷標準血清HBV抗原陽性患腎小球腎炎 并可除外狼瘡性腎炎等繼發(fā)腎小球疾病腎切片中找到HBV抗原其中 第3條最為基本 缺此不可診斷 30 HBV GN治療觀 1 有人認為該病為自限性疾病 無需特殊治療 特別是兒童乙肝相關性腎炎乙肝病毒相關膜性腎病 50 可白發(fā)緩解 常在血清HBeAg向抗HBe轉化時 尿和肝功能異常亦相繼改善 無需治療 31 HBV GN治療 一些患者臨床上出現腎病綜合征的相關癥狀及并發(fā)癥 部分患者可進展到腎功能不全清除了血液中的病毒以后可以改善肝臟和腎臟疾病 積極治療 32 HBV GN治療目標 降低尿蛋白防治腎炎及腎病綜合征相關并發(fā)癥保護腎功能及延緩疾病進展 33 HBV GN治療原則 大量研究表明 隨著HBV復制活動減弱以及HBeAg的清除 HBV GN患者的蛋白尿緩解 腎功能得到改善因而 抗病毒療法已逐漸成為治療HBV GN的首選方法 34 HBV GN抗病毒治療監(jiān)測指標 HBV病毒復制指標HBeAgHBcAg IgMHBV DNAHBVPreS2Ag GeorgeVPapatheodoridis etal CurrenttreatmentindicationsandstrategiesinchronichepatitisBvirusinfection WorldJGastroenterol2008December7 14 45 6902 6910 35 HBV GN抗病毒治療藥物 36 HBV GN治療的尋證醫(yī)學 ZhouYi YuanWeiJie ZhuNan Theefficacyofanti viraltherapyonhepatitisBvirus associatedglomerulonephritis Asystematicreviewandmeta analysis AnnalsofHepatology April June Vol 10No 2 2011 165 173 37 干擾素治療 機理 抗病毒 抗增殖和免疫調節(jié)用法用量 3 5MIU m2 每周2 3次療程 6 12月副作用流感樣癥狀消化道癥狀骨髓抑制脫發(fā) 38 干擾素治療的主要支持文獻 LinCY TreatmentofhepatitisBvirus associatedmembranousnephropathywithrecombinantalpha interferon KidneyInternational1995 47 225 30 39 拉米夫定治療 機理 抑制HBV DNA聚合酶 摻入HBV DNA 阻斷DNA合成用法用量 成人 0 11次 日 兒童 3mg Kg d口服療程 無限副作用 HBV變異乏力 疲倦 上腹不適惡心 嘔吐病毒性上呼吸道感染 40 拉米夫定治療的主要支持文獻 TangS LaiFM LuiYH etal LamivudineinhepatitisB associatedmembranousnephropathy KidneyInternational 2005 68 1750 8 41 阿德福韋酯治療 一種單磷酸腺嘌呤類似物適應證同拉米夫定 可作為抗HBV的一線用藥 可用于對其他核苷類藥物誘生的耐藥變異病毒 耐藥和病毒變異率較低不良反應主要為輕至中度的胃腸道癥狀 大劑量使用時具有腎毒性 主要表現為血清肌酐上升和血磷下降 但在一定程度內是可逆的 42 恩替卡韋治療 一種口服的抗病毒藥物 為環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷適應證同拉米夫定 但療效優(yōu)于拉米夫定 強效抑制HBV DNA復制 組織學改善和ALT復常優(yōu)于拉米夫定 很少發(fā)生耐藥 對于拉米夫定誘導的耐藥變異株有效 但要加倍使用 尤其適用于e抗原陽性的乙肝患者 不良反應少 最常見為頭痛 乏力 惡心 也有停藥后反跳 43 替比夫定治療 為最新研發(fā)的抗HBV藥物 目前國內剛上市 其抑制HBV復制的活力較拉米夫定強 但兩者有交叉耐藥 期臨床驗證顯示 治療52周后其不良反應有流感 頭痛 咽喉痛 泌尿系感染 腹瀉 上腹痛 食欲不振 惡心等 44 干擾素與核苷 酸 類似物優(yōu)缺點的比較 核苷 酸 類似物抑制病毒作用強而快 不良反應少而輕微 可口服給藥 適應證較廣 可用于肝功能失代償患者 療程相對不固定 須長期維持治療 療效不夠持久 停藥后易復發(fā) 病情惡化 HBeAg血清學轉換率低 長期應用可產生抗病毒耐藥 使病毒突破及病情惡化 干擾素有免疫調節(jié)和抗病毒作用 HBeAg血清學轉換率較高 療效持久 無耐藥變異 有固定療程 抑制病毒作用較弱 較慢 不良反應較明顯 需要注射給藥 適應證較窄 不適用于肝功能失代償患者 45 免疫抑制劑 霉酚酸酯 是一種新型的免疫抑制劑 在體內快速水解為麥考酚酸 通過非競爭性 可逆性強有力的抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶阻斷鳥嘌呤核苷酸的從頭合成途徑 抑制DNA的合成 抑制特異性抗體的產生 減少或抑制細胞因子產生有報道 MMF聯合小劑量激素能降低蛋白尿 升高血清白蛋白 毒副作用也較少 但缺乏較大規(guī)模的臨床驗證資料 湯力 陳香美 趙威 崔巖 霉酚酸酯治療乙肝病毒相關性腎炎的臨床研究 北京醫(yī)學 2005 27 3 46 糖皮質激素 許多原發(fā)性腎小球疾病的治療中 糖皮質激素起著重要作用 但在HBV GN的治療中 糖皮質激素的作用尚無定論 GFiller etal AnothercaseofHBVassociatedmembranousglomerulonephritisresolvingonlamivudine ArchDisChild2003 88 460 461 47 糖皮質激素的爭議 是否使用激素 支持 反對 激素應用所致病毒復制的增強多是一過性 而且有研究表明 在撤除激素時 機體的免疫力會有反彈引起的血清HBV DNA濃度下降 在有些患者中 這有利于乙肝病毒的清除 此外 糖皮質激素可能促進HBV GN的緩解 在減少尿蛋白上雖有時可獲得短期效果 但多數無效 同時可延遲中和抗體的產生 促進HBV DNA的復制而加重病情 故此藥必須慎用 病毒復制指標陰性時才可應用 48 HBV GN預防 全面的乙型肝炎疫苗接種是根本的預防方法 49 謝謝 50