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阿爾茨海默病的藥物治療DrugsforAlzheimer sdisease 1 阿爾茲海默病 老年性癡呆 Alzheimer disease AD與年齡高度相關(guān)的 進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病 表現(xiàn)為記憶力 判斷力 抽象思維能力等的喪失AD病程3 20年 確診后平均存活10年 先有精神死亡 繼之肉體死亡 一 概述 2 1906 德國(guó)AloisAlzheimer醫(yī)生首先報(bào)道了精神病院一名死亡的51歲女性患者腦內(nèi)的病理改變 異常沉積物沉積 1994 11月5日前美國(guó)總統(tǒng)RonaldReagan寫信宣布 他患了阿爾茨海默病 1910 EmilKraepelin在 精神病學(xué) 教材第8版中將其學(xué)生的發(fā)現(xiàn)命名為 Alzheimer sdisease 1986 發(fā)表口服療法他克林治療AD的第1篇報(bào)道 AloisAlzheimer AugusteDeter RonaldReagan 阿爾茨海默病Alzheimer disease AD 3 老年癡呆的流行病學(xué)特點(diǎn) 全世界約2000萬人患病 男女發(fā)病比例相近 我國(guó)AD大約有500萬 老年性癡呆的發(fā)病率 65歲 69歲 5 70歲以上 10 80歲以上 30 85歲以上 40 2030年將有1200萬患者 高危國(guó)家 4 癡呆的原因 5 癡呆分類 阿爾茨海默癡呆 AlzheimerDementia AD 血管性癡呆 VascularDementia VD 混合性癡呆 mixeddementia 其他 otherdementia 6 A peptideA 肽 AD發(fā)病機(jī)制 淀粉樣蛋白學(xué)說 7 AmyloidProtein A isCentraltothePathogenesisofAlzheimer sDisease JLCummings 2008 8 tau蛋白與微管結(jié)合 磷酸化 去磷酸化 tau蛋白與微管解離 過度磷酸化 PHF形成 tau蛋白過度磷酸化形成成對(duì)螺旋纖絲 PHF 9 阿爾茨海默病的遺傳因素 淀粉樣前體蛋白 amyloidprecursorprotein APP 基因 21號(hào)染色體早老素1 presenilinl PS1 基因 14號(hào)染色體早老素2 presenilin2 PS2 基因 1號(hào)染色體載脂蛋白E ApoE 基因 19號(hào)染色體 前三者與早發(fā)FAD有關(guān) 后者與晚發(fā)FAD及SAD有關(guān) 10 認(rèn)知和記憶的功能基礎(chǔ) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙酰膽堿受體變性膽緘能神經(jīng)興奮傳遞障礙神經(jīng)元數(shù)目減少 11 常用抗老年癡呆藥 以改善癥狀為主 與神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)的藥 膽堿酯酶抑制藥 他克林等親智能藥 腦代謝激活藥 吡咯烷酮類 麥角類衍生物改善腦循環(huán)藥物 鈣拮抗藥 尼莫地平等其他 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等 12 與神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)的藥物 1膽堿酯酶抑制劑他克林 tacrine 屬第一代可逆性膽堿酯酶抑制藥 它通過抑制血漿和組織中的AChE而增加ACh的含量 不良反應(yīng)較大而限制其臨床應(yīng)用 最常見的不良反應(yīng)為肝毒性 13 多奈哌齊 donepezil 為第二代可逆性AChE抑制藥 與他克林相比 多奈哌齊對(duì)中樞AChE有更高的選擇性和專屬性 能改善輕度至中度AD病人的認(rèn)知能力和臨床綜合功能 外周不良反應(yīng)很少 患者耐受性較好 14 加蘭他敏 galantamine 屬于第二代AChE抑制劑 對(duì)神經(jīng)元中的AChE有高度選擇性 在膽堿能高度不足的區(qū)域活性最大 療效好 不良反應(yīng)少 可能成為AD的首選藥 15 從石杉科千層塔中提取的生物堿 我國(guó)首創(chuàng) 對(duì)AChE具有高選擇性 真性 臨床用于老年性記憶功能減退及AD患者 對(duì)改善記憶功能有良好作用 可用于各型AD患者的治療 口服吸收迅速 完全 易透過血腦屏障 石杉?jí)A甲 huperzine 16 2 膽堿受體激動(dòng)劑選擇性M1受體激動(dòng)劑毛果蕓香堿等M激動(dòng)劑由于很難透過血腦屏障 療效較差 17 占諾美林 xanomeline 口服吸收良好 易透過血腦屏障 大腦皮質(zhì)和紋狀體中藥物分布較高大劑量可改善AD患者的認(rèn)知功能和行為能力口服高劑量易引起消化道和心血管不良反應(yīng) 部分患者不能耐受而中斷治療 新研制的透皮吸收貼劑可避免消化道不良反應(yīng) 18 腦組織對(duì)氧 能量需求很大 但無儲(chǔ)備 一旦缺血 缺氧即出現(xiàn)代謝障礙 乳酸堆積 ATP減少 神經(jīng)原變性壞死 如涉及皮層 海馬 基底結(jié)等智能相關(guān)結(jié)構(gòu)時(shí)即出現(xiàn)癡呆 AD病人多有動(dòng)粥 而動(dòng)粥為AD的危險(xiǎn)因素 二 腦循環(huán)改善劑 19 鈣通道阻斷劑 常用的為對(duì)腦血管有高度選擇性的鈣通道阻斷劑 如尼莫地平 氟桂利嗪等 擴(kuò)張腦血管 增加腦血流量 增加腦細(xì)胞對(duì)氧的有效利用 改善腦細(xì)胞代謝 擴(kuò)張腦血管同時(shí) 對(duì)外周血管影響小 大劑量時(shí)也可影響血壓 抗動(dòng)脈粥樣硬化 抑制血小板聚集臨床主要用于治療腦血管疾病 腦動(dòng)脈硬化 血管性癡呆 也可治療老年性癡呆等 20 1拉西坦類 吡咯烷酮衍生物 包括吡拉西坦 腦復(fù)康 茴拉西坦 奧拉西坦增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)代謝 調(diào)節(jié)離子轉(zhuǎn)運(yùn) 激活 保護(hù)并修復(fù)大腦神經(jīng)細(xì)胞 起到提高記憶力 防止發(fā)生癡呆的作用顯著改善輕 中度患者的認(rèn)知能力 但對(duì)重度患者無效可用于治療老年性 血管性癡呆 腦外傷等所致記憶障礙 三 腦細(xì)胞代謝激活劑 親智能藥 21 2 麥角堿類二氫麥角堿 甲磺雙氫麥角胺 喜德鎮(zhèn) 阻斷a受體 擴(kuò)張腦血管 改善腦血流量作用于DA及5 HT受體 增強(qiáng)神經(jīng)元的信息傳遞能力 起到活化腦細(xì)胞 防治老年性癡呆的作用 用于老年性 血管性癡呆 治療AD總有效率為73 3 22 3 胞磷膽堿 胞二磷膽堿 本品為核苷衍生物 作用比較廣泛對(duì)改善腦組織代謝 促進(jìn)大腦功能恢復(fù)和蘇醒有一定作用主要用于急性顱腦外傷和腦手術(shù)所引起的意識(shí)障礙 23 抗氧化劑如維生素E 司來吉蘭非甾體類抗炎藥如布洛芬 消炎痛雌激素抗 淀粉樣蛋白藥神經(jīng)生長(zhǎng)因子人參 黨參 絞股藍(lán) 紅景天 靈芝等 四其他類 24 AD腦組織自由基增加 脂質(zhì)過氧化 維生素E可適度減緩AD進(jìn)程 維生素C具有清除自由基和抗氧化作用 能夠穩(wěn)定細(xì)胞膜 長(zhǎng)期服用維生素C可預(yù)防AD 司來吉蘭為MAO B抑制劑 具抗氧化作用 可改善AD病人的認(rèn)知能力 抗氧化劑 25 服用布洛芬 消炎痛者AD發(fā)生率僅為對(duì)照組的1 2美國(guó)老化研究所 NIA 發(fā)現(xiàn) 服用過阿司匹林以外的消炎鎮(zhèn)痛藥 anti infalmmatorydrugs 的人患AD的相對(duì)危險(xiǎn)性明顯降低早期觀察到的關(guān)節(jié)炎病人較少患AD 提示消炎鎮(zhèn)痛藥可減少患AD的危險(xiǎn)性 非甾體類抗炎藥 NASID 26 雌激素雌激素具有自由基清除作用和神經(jīng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)作用 美國(guó)對(duì)1124名 平均年齡74 2歲 婦女隨訪5年 968名從未用過雌激素 其中158名 16 3 患了AD 156名曾于絕經(jīng)后用過雌激素 9名 5 8 患了AD 27 雌激素與AD 將成年雌鼠卵巢切除后 海馬CA 1區(qū)錐體細(xì)胞的樹突在6天內(nèi)逐漸減少 雌激素替代療法可逆轉(zhuǎn)卵巢切除28周后 學(xué)習(xí)記憶功能下降 腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)減少 雌激素替代療法可改善雌激素可阻止腦內(nèi)NGFmRNA水平下降雌激素可介導(dǎo)APP的聚集 從而減少 淀粉酶的聚集絕經(jīng)期婦女血漿ApoE水平增高 雌激素替代療法可使血漿ApoE水平顯著減低 28 抗 淀粉樣蛋白藥 減少A 生成APP為A 的前體蛋白 可采用基因療法封閉APP基因 使APP含量減少 從而A 的生成隨之減少 合適的溶酶體抑制劑可防止APP水解生成A 選擇性地升高 分泌酶或抑制 分泌酶的活性能阻止A 的生成 晚期糖基化終產(chǎn)物 AGE 抑制劑可阻止A 成熟 抑制A 沉積 環(huán)糊精 cyclodextrin 利福霉素 Rifamycin 層粘連蛋白 蒽環(huán)類抗生素 尼可丁 褪黑激素等 可通過A 中央疏水區(qū)合成的短肽等抑制A 的纖維形成 苯并呋喃類衍生物 剛果紅也可阻斷A 聚集 29 美金剛 Memantine 是NMDA N 甲基 D 天門冬氨酸 受體拮抗劑 作為唯一獲得批準(zhǔn)用于中重度AD治療藥物 已在美國(guó)上市 且與AchEI有協(xié)同作用 谷氨酸受體拮抗劑 30 神經(jīng)生長(zhǎng)因子 nervegrowthfactor NGF 尚未發(fā)現(xiàn)NGF與AD的直接關(guān)系 但NGF能減少中樞膽堿能神經(jīng)原的死亡 但NGF不能通過BBB 可用三種方法解決 將NGF融合入一種transferrin 轉(zhuǎn)移素 單抗中 transferrin存在于大腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上 將能產(chǎn)生NGF的重組成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)移入腦內(nèi)利用能促進(jìn)腦內(nèi)NGF生物合成的藥物 IL 1 糖皮質(zhì)激素 甲狀腺素等 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì) 31 中成藥和單味藥 醒腦沖劑 加味當(dāng)歸芍藥散可改善AD患者的精神狀態(tài) 三七改善記憶力和認(rèn)知功能 抑制 淀粉樣蛋白損傷 抗氧化劑腦保護(hù)作用 紅景天可改善模型大鼠大腦 海馬中CAT GSH PX的含量 從而提高對(duì)腦內(nèi)過量自由基的清除 海風(fēng)藤可選擇抑制 APP基因表達(dá) 其提取物HS2能降低參與APP代謝的PS 1和BACEmRNA的含量 減少腦內(nèi)A 沉積 為從基因角度防治AD的發(fā)生提供了一定的依據(jù) 益智仁 丹參 鉤藤研究發(fā)現(xiàn)均具有抑制乙酰膽堿酯酶作用 目前公認(rèn)的單味藥主要有 人參 何首烏 五味子 三七 益智仁 銀杏葉提取物 石杉?jí)A甲等 32