糖尿病藥物的作用靶點(diǎn).doc
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糖尿病藥物的作用靶點(diǎn) 摘要:糖尿病是需要終身治療的慢性疾病,目前傳統(tǒng)的降糖藥物均有各自的局限性,如:磺脲類和胰島素能增加體重,并增加低血糖風(fēng)險,二甲雙胍和α糖苷酶抑制劑有消化道反應(yīng),噻唑烷二酮類可引起水腫、體重增加并有可能增加心衰和骨折風(fēng)險。糖尿病治療需要新作用靶點(diǎn)的抗糖尿病藥物。通過查閱文獻(xiàn)對近幾年已經(jīng)上市和正在進(jìn)行臨床研究的新作用靶點(diǎn)的抗糖尿病藥物進(jìn)行分析、歸納和總結(jié)。文中就胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、二基肽酶-4抑制劑、2型鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制劑和葡萄糖激酶激動劑分別從藥物的作用機(jī)制、臨床療效和安全性三方面進(jìn)行闡述。 糖尿病是一種與胰島素產(chǎn)生和作用異常相關(guān)、以高血糖為主要特征的代謝性疾病。目前,糖尿病在全球范圍內(nèi)己成為繼心腦血管疾病、腫瘤之后嚴(yán)重危害人類健康的第三大慢性病。據(jù)預(yù)測,全球糖尿病患者將從2006年的2.46億例增至2025年的3.8億例。世界衛(wèi)生組織預(yù)測,至2030年,發(fā)展中國家的2型糖尿病患者數(shù)可能占全球的76%。由于糖尿病并發(fā)癥的高發(fā)性和嚴(yán)重性,糖尿病已經(jīng)成為全球第五大致死性疾病。隨著對糖尿病基礎(chǔ)理論研究的深入,加深了對胰島β細(xì)胞生理學(xué)和胰島素外周作用機(jī)制的了解,已研制出具有多種作用機(jī)制的新型抗糖尿病藥物用于臨床評價和治療[1]。 1. 胰島素分泌促進(jìn)劑 1.1 磺酰脲類 磺脲類藥物是最早應(yīng)用的口服降糖藥之一,是不依賴血糖濃度的胰島素促泌劑。第一類磺酰脲類降糖藥在體內(nèi)代謝部位主要是磺?;辑h(huán)上對位取代基R,由于蛋白質(zhì)結(jié)合率和代謝速度的不同造成了它們作用時間的差異。如甲苯磺丁脲的分子中R為甲基,在體內(nèi)易發(fā)生氧化生成對羥甲基苯磺丁脲。對位如引入體積較大的取代基如β-芳酰胺乙基時,活性更強(qiáng),此即第二代口服降血糖藥。其特點(diǎn)是吸入迅速,與血漿蛋白的結(jié)合率高,作用強(qiáng)且長效、低毒。其體內(nèi)主要經(jīng)脂環(huán)的羥基化而失活。 磺酰脲類化合物和其他弱酸性藥物一樣能與蛋白質(zhì)牢固結(jié)合。因此,該類化合物會和其它弱酸性藥物一起競爭蛋白受體結(jié)合位點(diǎn),如果同時服用,可能會使游離藥物濃度水平上升。該類藥物均能選擇性地作用于胰腺β細(xì)胞,促進(jìn)Insulin的分泌?;酋k孱惢衔锱c胰腺β細(xì)胞上的受體結(jié)合,會阻斷ATP敏感的鉀通道;鉀通道的阻斷會使電壓敏感的鈣通道開放,而出現(xiàn)鈣離子內(nèi)流;鈣離子的流入會導(dǎo)致β細(xì)胞分泌Insulin。藥物與受體結(jié)合的親和力與降血糖作用直接相關(guān)。不同磺酰脲類化合物介導(dǎo)的Insulin分泌模式是相似的,但與葡萄糖介導(dǎo)的Insulin并不相同。該類藥物對Insulin分泌的影響是隨時間而變化的,開始用藥時血Insulin水平會升高,但用藥一段時間后血Insulin就會降至正常水平。另外,磺酰脲類化合物對肝臟糖異生具有抑制作用。同時,也能增強(qiáng)外源性Insulin降血糖作用。 1.2 非磺酰脲類 這類藥物和磺脲類藥物結(jié)構(gòu)雖然不同,但作用機(jī)制卻有相同之處,均通過抑制ATP依賴性鉀通道,造成K+外流,使胰島β細(xì)胞去極化,從而使鈣通道開放,使β細(xì)胞的Ca2+內(nèi)流增加,誘發(fā)胰島素分泌。它們的不同之處在于對β細(xì)胞的結(jié)合部位不同。于進(jìn)餐時口服,使胰島素快速釋放,可有效降低餐后血糖。代表藥物有瑞格列奈、那格列奈等。 1.3 腸促胰島素 腸促胰島素是一類能在攝食營養(yǎng)物后通過與一種位于β細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合從而刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌和促使產(chǎn)生飽食感的肽激素[2]。 1.3.1 胰高血糖樣肽(GLP-1)等多肽類激素及其類似物 GLP-1的類似物主要通過對GLP-1結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造以使其在體內(nèi)可抵抗DPP- IV的降解作用,延長GLP-1 的生物半衰期, 具有良好的臨床應(yīng)用前景,經(jīng)皮下注射后,很快被一種特異性蛋白酶DDP-IV降解,很少引起低血糖,但缺點(diǎn)是必須注射給藥。部分已經(jīng)上市或正在進(jìn)行臨床試驗,例如:艾塞那肽、利拉魯肽和依西那肽等[3,4]。 1.3.2 二肽酰肽酶-IV(DPP- IV)抑制劑 由于肽類藥物的代謝穩(wěn)定性和不便于口服等因素,促使人們尋找非肽類藥物。 DDP-IV抑制劑可以口服,通過抑制DDP-IV的活性來維持體內(nèi)GLP-1水平。近年,國外批準(zhǔn)上市治療糖尿病的DDP-IV抑制類新藥有磷酸西他利停(Sitagliptin phosphate)和維達(dá)利停(Vildagliptins)等。 1.3.3 胰高血糖素受體拮抗劑 胰高血糖素受體是屬于腸促胰肽族。 胰高血糖素受體拮抗劑可與胰高血糖素競爭該受體,從而阻斷其作用。目前正在研究的一些作用較強(qiáng)的多肽類藥物包括去組氨酸1-胰高血糖素酰胺和去組氨酸 1 [谷氨酸9],去苯丙胺酸 6[谷氨酸9]-胰高血糖素酰胺等。由于肽類藥物的代謝穩(wěn)定性和不便于口服等因素,促使人們尋找非肽類藥物[5-8]。 2. 腺苷酸活化蛋白激酶AMPK 腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是一種重要的蛋白激酶,由α、β和γ 3個亞單位組成,主要作用是協(xié)調(diào)代謝和能量平衡 。AMPK被激活后在增加骨骼肌對葡萄糖攝取、增強(qiáng)胰島素敏感性、增加脂肪酸氧化以及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄等方面發(fā)揮重要作用, 并且減少了葡萄糖、膽固醇和甘油三酯的產(chǎn)生。 葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的平衡由肝葡萄糖生成和周緣組織的葡萄糖攝取兩方面來維持。最近研究發(fā)現(xiàn): TORC2蛋白(一種調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活性蛋白)在調(diào)控肝臟葡萄糖代謝中起到關(guān)鍵的作用; AMPK的活化能夠使TORC2 磷酸化或抑制TORC2 的脫磷酸化, 從而使TORC2滯留在細(xì)胞質(zhì)內(nèi),此時與糖生成相關(guān)酶的表達(dá)受阻,糖生成減少[ 5],促進(jìn)周緣組織的葡萄糖攝取,可能涉及以下兩種方式:一是誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 (GLUT4)向漿膜轉(zhuǎn)移;二是通過磷酸化轉(zhuǎn)錄因子,開啟GLUT4基因的表達(dá)。雖然AMPK的激活對于A ICAR誘導(dǎo)的骨骼肌攝取葡萄糖是必須的,但是AMPK激活本身并不足以增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。AMPK抑制型突變體可完全抑制A ICAR誘導(dǎo)的葡萄糖攝取,但僅部分抑制肌肉收縮刺激的葡萄糖攝取,這表明AMPK在肌肉收縮誘導(dǎo)的葡萄糖攝取中只傳遞部分信息,該過程還存在著其他不依賴于AMPK的通路。磷酸果糖激酶(phosphorfructokinase, PFK)是糖酵解的限速酶。在體內(nèi)實驗中發(fā)現(xiàn),心肌缺血可以激活A(yù)MPK,進(jìn)而促進(jìn)PFK的活性,糖酵解增強(qiáng);在體外, AMPK可磷酸化PFK,增加其活性,進(jìn)一步證明了AMPK直接參與了糖酵解的調(diào)節(jié)。另外,在對離體骨骼肌細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn): AMPK不僅促使葡萄糖攝取,還抑制糖原的合成,從而促進(jìn)葡萄糖向糖酵解方向轉(zhuǎn)化 。在肝細(xì)胞中,活化的AMPK不僅可以通過抑制6-磷酸果糖2-激酶、L 型丙酮酸激酶等抑制葡萄糖酵解,還能通過抑制果糖1, 6-二磷酸酶抑制糖異生。總之,AMPK通過調(diào)節(jié)肝葡萄糖的轉(zhuǎn)化,增強(qiáng)骨骼肌對葡萄糖的攝取和脂肪組織中葡萄糖的利用,從而保證機(jī)體糖代謝的穩(wěn)定。 3 胰島素增敏劑 3.1 噻唑烷二酮類(TZD) TZD藥物是近年來新開發(fā)的一種很有前途的胰島素增敏劑, PPARγ 激動劑是目前研究最多的激動劑,其中上市藥物有3個: 曲格列酮因其肝毒性等不良反應(yīng)被撤銷;羅格列酮、吡格列酮成為TZD類藥物的主打品種。近年來,對PPARα/γ雙激動劑的研究已成為糖尿病治療領(lǐng)域的新熱點(diǎn)。這類共激動劑避免了單純使用PPARγ激動劑而引起的肥胖、心血管并發(fā)癥等副作用。 3.2 雙胍類口服降糖藥 雙胍類口服降糖藥主要有二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍。二甲雙胍因較少引起乳酸中毒,故使用最為廣泛,目前已占據(jù)美國糖尿病藥物市場的28%。本品并不直接刺激胰島素分泌,而主要是通過抑制肝臟的糖異生,促進(jìn)外周胰島素靶組織對葡萄糖的攝取和利用來改善機(jī)體的胰島素敏感性,能明顯改善患者的糖耐量和高胰島素血癥,降低血漿游離脂肪酸和甘油三酯水平。 3.3 脂肪酸代謝干擾劑 游離脂肪酸(FFA)可通過葡萄糖-脂肪酸循環(huán)抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用,使胰島素物質(zhì)之一。依托莫司(Etomoxir)為肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ(CPTⅠ)抑制劑,可特異性抑制長鏈脂肪酸氧化,增加葡萄糖利用,抑制糖元異生,能明顯降低血糖,同時有一定程度的降血脂和抗酮血癥作用。SDZ-FOX-988為肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅱ(CPTⅡ)抑制劑,通過減少線粒體輔酶A的產(chǎn)生,間接抑制CPTⅡ活性,抑制糖異生,降低血糖[6-9]。 4 減少碳水化合物吸收的藥物3.1 α-葡萄糖苷酶抑制劑 其作用機(jī)制是抑制小腸上段的α-糖苷酶,阻斷碳水化合物分解成單個葡萄糖,未分解的碳水化合物到達(dá)小腸的中下段,并使得這些部位的α-糖苷酶活性增加,分解碳水化合物成單個的葡萄糖并吸收入血,因此可以使血糖平穩(wěn)且緩慢地維持在一定水平。此類藥物對1、2型糖尿病均適用。目前主要有3個α-葡萄糖苷酶抑制劑用于臨床:阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。 5淀粉不溶素(Pramlintide) 該藥主要作用機(jī)制是減慢胃腸道排空及對營養(yǎng)物質(zhì)吸收,也可能是減少食物誘發(fā)的胰高血糖素釋放,目前處于Ⅲ期臨床研究中。在美國進(jìn)行的兩項 Ⅲ期臨床試驗陽性結(jié)果表明該藥物對患者有長期的益處。 6胰島素類似物及其制劑 在眾多糖尿病治療方法中,胰島素注射是最直接和最有效的方法。已用于臨床的胰島素類似物及其制劑有各種基因工程的人胰島素,如精蛋白生物合成人胰島素,以及各種基因工程的半合成人胰島素,如門冬胰島素、甘精胰島素和地特胰島素。 7 糖尿病相關(guān)的其他酶靶調(diào)節(jié)劑 目前,主要針對胰島素抵抗的酶靶調(diào)節(jié)劑包括糖異生抑制劑、糖原合酶激酶抑制劑( GSK-3 )、醛糖還原酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、腎素-血管緊張素(ACE I和ARB)、神經(jīng)肽Y拮抗劑、β3-腎上腺素能受體激動劑和蛋白酪氨酸磷酸酶-lB抑制劑等;主要針對胰島素絕對不足的治療藥物有環(huán)核苷酸磷酸二酯酶抑制劑、嘌呤能( P2Y)受體激動劑、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活劑等[10]。 8 展望 2009年5月,美國在研的糖尿病治療藥共183個,其中多巴胺激動劑溴隱亭已獲準(zhǔn)治療2型糖尿病,已遞交上市申請11個,完成Ⅲ期臨床研究2個。未來預(yù)計有可能年銷售額逾10億美元的藥品有DPP-Ⅳ抑制劑阿洛利停、腸促胰島素模擬劑-GLP類似物利拉魯肽(2009年7月已獲歐盟批準(zhǔn)上市)和依西那肽長效注射劑等。近年,開發(fā)的新劑型主要有口服復(fù)方制劑和預(yù)填充筆形注射器。另外,一些新型降糖藥物正在研制中,如鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑、生長抑素受體亞型-2激動劑和AMPK激動劑等從不同角度進(jìn)行血糖及代謝的控制。總之,新型藥物將提供更加豐富的控制血糖方式,更好地糾正代謝紊亂,為糖尿病患者帶來福音。 參考文獻(xiàn) 1 黃勝炎.糖尿病治療藥研發(fā)新進(jìn)展 [J].上海醫(yī)藥,2009, 2 Amori R.E,Lau J,Pittas A.G. 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