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腫瘤相關(guān)的免疫抑制細(xì)胞 尹丙姣華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系2012 1 4 主要內(nèi)容 一 腫瘤免疫的概述二 未成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞 iDC 三 腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞 TAM 四 髓樣前體抑制細(xì)胞 MDSC 五 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 Treg 1 癌基因 抑癌基因?qū)W說(shuō)2 細(xì)胞周期 細(xì)胞凋亡學(xué)說(shuō)3 端粒和端粒酶學(xué)說(shuō)4 腫瘤干細(xì)胞學(xué)說(shuō)5 腫瘤相關(guān)的免疫學(xué)理論 腫瘤發(fā)生相關(guān)機(jī)制 機(jī)體免疫系統(tǒng)通過(guò)細(xì)胞免疫識(shí)別并特異地殺傷突變細(xì)胞 使突變細(xì)胞在未形成腫瘤之前即被清除 但當(dāng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能不能清除突變細(xì)胞時(shí) 則可形成腫瘤 腫瘤免疫監(jiān)視學(xué)說(shuō) Burnetin1967 腫瘤發(fā)生的階段 從監(jiān)視 逃逸 1 腫瘤清除階段天然 適應(yīng)性免疫機(jī)制清除部分腫瘤細(xì)胞 2 腫瘤平衡階段在多種腫瘤監(jiān)視壓力下 某些腫瘤細(xì)胞發(fā)生突變并逃逸而生存下來(lái) 即 適者生存 3 腫瘤逃逸階段逃逸的腫瘤細(xì)胞無(wú)控制生長(zhǎng) 腫瘤本身具有不穩(wěn)定性和異質(zhì)性 逃逸 腫瘤生存環(huán)境中的多種因素 如生長(zhǎng)因子 營(yíng)養(yǎng)供給和免疫壓力等 形成外界選擇壓力 使瘤細(xì)胞發(fā)生突變 獲得某種有利其生存的基因而得以存活 腫瘤微環(huán)境有利于TAM MDSC Treg和iDC等免疫抑制性細(xì)胞產(chǎn)生 逃逸 以增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答為基礎(chǔ)的免疫治療 亦有可能引起腫瘤逃逸 自然選擇 腫瘤逃逸 AnnualReviews CancerImmunoediting AnnualReviews TumorEscapeMechamism 主要內(nèi)容 一 腫瘤免疫的概述二 未成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞 iDC 三 腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞 TAM 四 髓樣前體抑制細(xì)胞 MDSC 五 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 Treg 樹(shù)突狀細(xì)胞的來(lái)源和分類 pDC mDC mDC DC的分類及命名 根據(jù)DC來(lái)源分類 髓樣DC myeloidDC mDC 漿細(xì)胞樣DC plasmacytoidDC pDC 根據(jù)DC成熟狀態(tài)分類 成熟DC和未成熟DC iDC 根據(jù)DC功能狀態(tài)分類 耐受性DC 表達(dá)IDO的DC 高表達(dá)ILT4的DC 調(diào)節(jié)性DC 可誘導(dǎo)高表達(dá)IL 10的Tr1細(xì)胞 二者均為漿細(xì)胞樣iDC 根據(jù)DC分布部位分類 淋巴組織中DC 括濾泡DC 并指狀DC和胸腺DC 非淋巴組織中DC 朗格漢斯細(xì)胞和間質(zhì)DC 循環(huán)DC 外周血DC和隱蔽細(xì)胞 Menu F B 樹(shù)突狀細(xì)胞的分化 發(fā)育和遷移 DendriticCellMaturation MHCII B7 1 B7 2 組織中未成熟DC 強(qiáng)吞噬和吞飲作用 處理抗原能力強(qiáng) 低水平的MHC 缺乏共刺激分子 遞呈抗原能力弱淋巴組織中成熟DC 不再有吞噬能力 表達(dá)共刺激分子 B7 1 B7 2 高表達(dá)MHC和黏附分子 抗原遞呈能力強(qiáng) DC的生物學(xué)功能 強(qiáng)的吞飲作用 受體介導(dǎo)的內(nèi)吞 FcR CR 甘露糖受體 吞噬作用 表面捕獲 FDC FcR和C3bR 抗原提呈 免疫調(diào)節(jié) 激活初始T細(xì)胞 啟動(dòng)免疫應(yīng)答 分泌細(xì)胞因子 調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化 發(fā)育 分泌趨化性細(xì)胞因子 趨化T B細(xì)胞 利用未成熟DC誘導(dǎo)免疫耐受 DC DC T細(xì)胞活化增殖 影響DC分化成熟的因素 微生物產(chǎn)物 炎性細(xì)胞因子是誘導(dǎo)DC成熟的重要因子 2 刺激DC的抗原種類 如自身抗原 腫瘤抗原 TA 等抑制DC的成熟 3 DC所處未環(huán)境中的抑制性免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子等 腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)iDC 免疫抑制 Tumor inducedDCsdysfunctiongeneratesineffectiveimmuneresponses PlasmacytoidDC pDC 7000 3000 3000 pDC的發(fā)展史 1958年 最初發(fā)現(xiàn)時(shí)被稱為漿細(xì)胞樣T細(xì)胞 直到1997年由華人科學(xué)家劉永均發(fā)現(xiàn)這類細(xì)胞經(jīng)IL 3和CD40L活化后獲得DC形態(tài) 1999年被命名為漿細(xì)胞樣DC 一旦活化 主要通過(guò)快速釋放大量 型干擾素來(lái)參與抗病毒感染 故又稱為干擾素產(chǎn)生細(xì)胞 IPC 在連接固有免疫和適應(yīng)性中起重要作用 pDC的表型特征 mouse CD45RAhiB220 CD11clowCD11b MHC IIlow CD8 和TLR7 TLR9 human CD4 CD45RA IL 3R CD123 CD11c TLR7 TLR9 pDC特異性表面標(biāo)記有BDCA 2 于成熟時(shí)消失 BDCA 4可用于pDC的分離 ComparativefeaturesofpDCandmDCs pDC對(duì)T細(xì)胞免疫功能的誘導(dǎo)與調(diào)控作用未成熟pDC誘導(dǎo)特異性CD4 T細(xì)胞的失能CD40L刺激成熟的pDC誘導(dǎo)CD8 Treg細(xì)胞的產(chǎn)生IL 3或 和CD40L聯(lián)合刺激的pDC能誘導(dǎo)T細(xì)胞向Th2分化腫瘤組織及其引流淋巴結(jié)中的pDC可抑制T細(xì)胞pDC誘導(dǎo)成熟B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞病毒活化的pDC可調(diào)節(jié)NK細(xì)胞對(duì)病毒的殺傷活性pDC可誘導(dǎo)單核細(xì)胞向樹(shù)突狀細(xì)胞分化 pDC的功能 成熟或活化的pDC的免疫激活功能 1 2 3 4 5 未成熟的pDC誘導(dǎo)免疫耐受 1 2 3 4 pDC在腫瘤免疫中的潛在作用 如果TA tumorantigen 被iDC攝入 誘導(dǎo)免疫耐受如果TA被pDC攝入 通過(guò)TLR9內(nèi)吞抗原 MyD88信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 產(chǎn)生IL 12 I型IFN mDC成熟 啟動(dòng)抗腫瘤免疫盡管腫瘤局部的pDC具有免疫抑制作用 但是 結(jié)合早期的全身的化療 大量腫瘤細(xì)胞凋亡 TLR9 MyD88信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 啟動(dòng)抗腫瘤免疫 pDC在腫瘤免疫中的潛在作用 主要內(nèi)容 一 腫瘤免疫的概述二 未成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞 iDC 三 腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞 TAM 四 髓樣前體抑制細(xì)胞 MDSC 五 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 Treg 腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞 TumorAssociatedMacrophage TAM 巨噬細(xì)胞不是均一的細(xì)胞群 其表型和功能表現(xiàn)出高度的異質(zhì)性和可塑性 一 M 表達(dá)豐富的表面分子 表面受體 模式識(shí)別受體 PRR Toll樣受體 甘露糖受體 清道夫受體等LPS LBP復(fù)合物受體即CD14免疫球蛋白的Fc受體 FcR FcR FcR 補(bǔ)體受體 CR1 CR3 多種細(xì)胞因子 激素 神經(jīng)肽的受體等表面抗原 MHC分子 黏附分子 LFA 1 ICAM 1 共刺激分子 B7 CD40 等特征標(biāo)志分子F4 80和巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體是小鼠M 的表面標(biāo)識(shí) 二 M 亞群 根據(jù)M 活化方式 表面分子 分泌細(xì)胞因子及生物學(xué)功能不同將其分為兩大類 1 經(jīng)典活化的M classicalactivatedmacrophages orM1 M1由IFN TNF 或PAMPs 如LPS dsRNA 以及一些內(nèi)源性的危險(xiǎn)信號(hào) 如HSP 所誘導(dǎo) 2 可選擇活化的M alternativelyactivatedmacrophages AAMsorM2 其中M2又可細(xì)分為三群M2a 由IL 4 IL 13誘導(dǎo) M2b 由免疫復(fù)合物和TLR配體誘導(dǎo) M2c 由IL 10 糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo) 巨噬細(xì)胞極化的一般概念 一般認(rèn)為極化M 是單核細(xì)胞活化后一系列功能狀態(tài)兩個(gè)極端 M 分化受各種微環(huán)境信號(hào)的誘導(dǎo)與調(diào)節(jié) 極化的M 能夠進(jìn)一步影響局部免疫反應(yīng) 與各種因子協(xié)同作用 調(diào)節(jié)病原體微生物感染結(jié)局 腫瘤免疫 參與免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)過(guò)程 三 極化的巨噬細(xì)胞的一般概念與特征 反映M1與M2細(xì)胞表型和功能的指標(biāo)及意義 表面分子 M2型高表達(dá)DECIN 1 CD206 SR A 低表達(dá)CD16 32M1型高表達(dá)CD16 32 低表達(dá)DECIN 1 CD206 SR A酶活性 M2型Arg 1酶活性高 iNOS活性低 反映其殺瘤能力弱M1型iNOS活性高 Arg 1酶活性低 反映其殺瘤能力強(qiáng)吞噬指數(shù) M2型吞噬指數(shù)低 反映其吞噬功能弱M1型吞噬指數(shù)高 反映其吞噬功能強(qiáng) M1 M2與免疫平衡 M1主要抵抗胞內(nèi)病原體 控制急性感染 然而 M1的過(guò)渡極化會(huì)引起多種病理?yè)p傷 M2多與感染性疾病的慢性進(jìn)展有關(guān) 巨噬細(xì)胞的極化與Q熱病原體 伯納特立克次體 M1 M2與免疫平衡 Whipple sdisease 惠普爾病 isassociatedwithanM2macrophageprofile 有研究表明 體內(nèi)M1型巨噬細(xì)胞可以相當(dāng)迅速地轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型巨噬細(xì)胞 一群血液中巡邏的單核細(xì)胞 在李斯特菌感染的第1 2小時(shí)內(nèi) 外滲入炎癥組織并分化成巨噬細(xì)胞 釋放促炎介質(zhì) TNF IL 1 但到感染的后期 8小時(shí) 這些巨噬細(xì)胞終止了相應(yīng)的功能 開(kāi)始表達(dá)M2表型標(biāo)志 如Arg 1等 四 炎癥過(guò)程中M 的可塑性 五 腫瘤進(jìn)程中巨噬細(xì)胞的可塑性 腫瘤組織中細(xì)胞因子參與M 極化 TAM就是腫瘤組織中的M2 腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)M1細(xì)胞向M2細(xì)胞極化 分化 廣義的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 TAM 分類 Classicallyactivated M1macrophageswithananti tumourfunctionImmunosuppressivemacrophages M2AngiogenicMacrophages Tie2 expressingMo M InvasiveMacrophages WhichcanhelptumorcellsinvadingtheTEMMetastaticMacrophages Assistingtheseedingoftumorcellsatdistantsites 主要內(nèi)容 一 腫瘤免疫的概述二 未成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞 iDC 三 腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞 TAM 四 髓樣前體抑制細(xì)胞 MDSC 五 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 Treg OriginofMyeloid derivedsuppressorcells MDSC 感染 外傷 腫瘤 一 MDSC的表型特征及亞群 MDSC是一群異質(zhì)性的細(xì)胞群體 它包括髓系細(xì)胞前體 未成熟的粒細(xì)胞 單核細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞 由于其具有免疫抑制功能 所以 也曾被稱為未成熟的免疫抑制細(xì)胞 小鼠的MDSC表型為Gr 1 CD11b 根據(jù)其與Gr 1分子中不同表位 Ly6G Ly6C 的抗體結(jié)合特異性不同分兩亞群?jiǎn)魏思?xì)胞樣的MDSC亞群 CD11b Ly6G Ly6Chi粒細(xì)胞樣的MDSC亞群 CD11b Ly6G Ly6Clow人的MDSC表型為L(zhǎng)in HLA DR CD33 CD11b 或者CD11b CD14 CD33 MDSC形態(tài)和細(xì)胞亞群 粒細(xì)胞樣的MDSC 單核細(xì)胞樣MDSC MDSCExpantion MDSCActivition SchematicsofpossiblesignalingpathwayinvolvedinMDSCexpansion SchematicsofpossiblesignalingpathwaysinvolvedinMDSCactivation MDSC的免疫抑制功能 MDSC既能抑制適應(yīng)性免疫又能抑制固有免疫 抑制CD4 T細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞增殖和歸巢 促進(jìn)M 就向促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的M2轉(zhuǎn)化 阻斷NK細(xì)胞分泌IFN 而抑制其胞毒活性 MDSCssuppressacquiredandinnateanti tumorimmunity 1 產(chǎn)生iNOS和Argnase消耗精氨酸 導(dǎo)致TCRCD3 合成受阻 精氨酸的短缺導(dǎo)致增殖的T細(xì)胞G0 G1期阻滯 通過(guò)NO直接抑制T細(xì)胞功能 2 產(chǎn)生ROS和ONOO Peroxynitrite 過(guò)氧化亞硝酸鹽 ONOO 導(dǎo)致TCR CD8硝基化 抑制CD8 T細(xì)胞增殖ROS也可直接抑制T細(xì)胞增殖 MDSC免疫抑制機(jī)制 1 SuppressivemechanismsmediatedbydifferentsubsetsofMDSCs ROS Peroxynitrite NOlow NO ROSlow 單核細(xì)胞樣的MDSC亞群 粒細(xì)胞樣的MDSC亞群 ThemechanismsofMDSC mediatedimmunesuppressioninperipherallymphoidorgans ROS Peroxynitrite Arginase NOlow NoResponse ThemechanismsofMDSC mediatedimmunessuppressionatthesiteofatumour MDSC免疫抑制機(jī)制 2 3 誘導(dǎo)Treg產(chǎn)生 4 促進(jìn)M1細(xì)胞向M2細(xì)胞轉(zhuǎn)化 5 可分化為T(mén)AM和血管內(nèi)皮細(xì)胞 6 隔絕胱氨酸 阻止T細(xì)胞獲得半胱氨酸 7 影響T細(xì)胞歸巢到淋巴結(jié)或腫瘤組織 MDSCpreventTcellactivationbysequesteringcystineandlimitingtheavailabilityofcysteine 胱氨酸 MDSCsuppressantitumorimmunitythroughavarietyofdiversemechanisms 針對(duì)MDSC的靶向性治療策略 促進(jìn)MDSC分化如ATRA VitD3誘導(dǎo)MDSC向DC和M 分化抑制MDSC擴(kuò)增如阻斷VEGF MMP等炎癥因子 Stat3抑制劑等抑制MDSC的功能Arg1和iNOS的抑制劑如COX2抑制劑清除MDSC如吉西他濱 gemcitabines 似乎能特異性清除MDSC TherapeuticStrategiestoTargetMDSC TherapeuticStrategiestoTargetMDSC 主要內(nèi)容 一 腫瘤免疫的概述二 未成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞 iDC 三 腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞 TAM 四 髓樣前體抑制細(xì)胞 MDSC 五 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 Treg CD4 CD25 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 Treg 一 T細(xì)胞亞群及Treg概述 二 腫瘤Treg的來(lái)源 三 腫瘤Treg抑制作用的機(jī)制 四 針對(duì)腫瘤Treg的免疫治療策略 一 T細(xì)胞亞群及Treg概述 一 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 Treg 包括CD4 Treg CD8 Treg和CD4 CD8 TregCD4 CD25 FoxP3 Treg1 天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 nTreg 2 誘導(dǎo)性T細(xì)胞 iTreg Tr1 由IL 10誘導(dǎo)產(chǎn)生 分泌更多IL 10 Th3 口服低劑量抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生 分泌更多TGF 二 腫瘤局部Treg的產(chǎn)生機(jī)制 COX 2 CD70 Galectin 1 IDO 三 Treg抑制腫瘤免疫的機(jī)制 四 針對(duì)腫瘤Treg的免疫治療 DepletingBefore2006 ManagingAfter2006 非特異性Treg的清除 CD25mAb IL 2 白喉毒素 foxp3mRNA轉(zhuǎn)染DC等 特異性Treg的清除 提高效應(yīng)T細(xì)胞抗Treg的抑制作用的能力 阻斷Treg的趨化和聚集 抑制Treg的功能 針對(duì)STAT3 IL 10等 控制Treg的分化 控制Treg的功能聯(lián)合生物治療 激發(fā)機(jī)體腫瘤免疫的綜合措施 激發(fā)機(jī)體腫瘤免疫的綜合措施 1 SATA3抑制劑 抑制MDSC TAM的產(chǎn)生 2 低劑量化療 腫瘤細(xì)胞凋亡 活化DC TA被DC交叉提呈給T細(xì)胞 清除Treg TAM MDSC等3 CD40拮抗劑和TLR配體 CpGODN 活化DC4 CTLA 4 PD 1等的封閉抗體 促共刺激分子表達(dá)5 OX40拮抗劑等 阻斷Treg的抑制作用 活化T細(xì)胞 總結(jié)腫瘤微環(huán)境中免疫抑制因素 腫瘤相關(guān)的髓系抑制細(xì)胞 TAMCs TAM MDSC Tie2 TEM TANs腫瘤相關(guān)的淋巴系抑制細(xì)胞 Treg腫瘤相關(guān)的免疫抑制因子 1 TGF IL 10 VEGF CCL2 IL 1 TNF 等2 CTLA 4 PD L1等3 Arg1 iNOS IDO COX2 PEG2 PathwaysofpolarizedactivationofTAMCs Thankyou 1 寫(xiě) 國(guó)家自然科學(xué)基金面上課題 標(biāo)書(shū)一份or2 寫(xiě)免疫學(xué)相關(guān)或自己研究領(lǐng)域相關(guān)的綜述一份 作業(yè) 上交的時(shí)間 12月30日6 30PM上交的地點(diǎn) II號(hào)樓10樓會(huì)議室 歡迎同學(xué)們到免疫學(xué)系作學(xué)術(shù)交流