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赫賽汀 注射用曲妥珠單抗 靶向基因治療 提高患者生存 HER2是什么 人體表皮生長因子受體 HER2陽性對治療的意義 HER2陽性的乳腺癌患者的生存率降低 中位生存期HER2陽性3年HER2陰性6 7年 SlamonDJetal Science1987 235 177 82 如何篩選適合赫賽汀 治療的患者 赫賽汀 治療 赫賽汀 治療 赫賽汀 治療 重新檢測 FISH 患者腫瘤標(biāo)本 赫賽汀 全球第一種延長HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌生存的人源化單抗 赫賽汀 靶向腫瘤基因的人源化單抗 用于治療HER2陽性乳腺癌治療結(jié)果生存率提高達45 療效改善并持續(xù)維持生活質(zhì)量 95 人源化 5 鼠抗 具有高度親和性 Kd 0 1nM 和特異性 顯著降低免疫原性 HAMA HER2過度表達細(xì)胞 赫賽汀 與HER2受體結(jié)合 生長信號被阻斷 抑制腫瘤細(xì)胞生長 赫賽汀 作用機理 赫賽汀 與過度表達HER2受體的細(xì)胞表面結(jié)合 誘導(dǎo)NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞 NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放各種活性因子溶解腫瘤細(xì)胞 NK細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 赫賽汀 作用機理 赫賽汀 聯(lián)合化療增加抗腫瘤效果去胸腺小鼠人乳腺癌移植瘤模型 BaselgaJetal CancerRes1998 58 2825 31 腫瘤體積 cm3 24201612840 515253545 515253545 時間 天數(shù) 時間 天數(shù) 對照赫賽汀 阿霉素 紫杉醇 化療化療 赫賽汀 腫瘤體積 cm3 24201612840 藥代動力學(xué) 半衰期 28 5 5 0天血漿完全清除時間 體內(nèi)完全清除藥物時間需24周 在赫賽汀 用藥后6月內(nèi)使用蒽環(huán)類藥物時應(yīng)注意心臟毒性 時間 周數(shù) 赫賽汀 g mL 每周給藥 每3周給藥 140120100806040200 147101316192225283134 時間 周數(shù) 赫賽汀 g mL 140120100806040200 147101316192225283134 赫賽汀 每周和每3周給藥血清濃度對比 赫賽汀 關(guān)鍵性臨床介紹 赫賽汀 關(guān)鍵性的臨床試驗 1992 1995單藥應(yīng)用治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌1995 1998與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌2001 2002中國注冊臨床 單藥治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 歐洲上市 美國上市 PhaseIII PhaseII PhaseI muMAb4D5 HER2cloned 2000 1998 1995 1993 1992 1990 1985 2002 中國上市 赫賽汀 單藥治療HER2陽性乳腺癌 研究設(shè)計 開放 單組 多中心臨床研究 CobleighMAetal JClinOncol1999 17 9 2639 48 CobleighMAetal JClinOncol1999 17 2639 48 No ofresponders REC ResponseEvaluationCommittee 獨立療效評價委員會 ITT intenttotreat 意向治療 赫賽汀 單藥治療HER2陽性乳腺癌有效率 CobleighMAetal JClinOncol1999 17 2639 48 赫賽汀 單藥治療HER2陽性乳腺癌 CobleighMAetal JClinOncol 1999 17 2639 48 良好的單藥治療有效率并具有持久的治療反應(yīng)和良好的耐受性 赫賽汀 單藥治療HER2陽性乳腺癌總結(jié) 赫賽汀 聯(lián)合化療III期臨床研究 方案設(shè)計 開放 多中心隨機對照臨床研究 入選病例 n 469 未用過蒽環(huán)類 AC 用過蒽環(huán)類 赫賽汀 ACn 143 ACn 138 赫賽汀 紫杉醇n 92 紫杉醇n 96 轉(zhuǎn)移性乳腺癌 MBC HER2陽性 IHC2 3 MBC尚未化療可測量病灶KPS 60 SlamonDetal NEnglJMed2001 344 783 92 赫賽汀 聯(lián)合化療療效總結(jié) p 0 05All n 4693 n 349H 赫賽汀AC 蒽環(huán)類P 紫杉醇 SlamonDetal NEnglJMed2001 344 783 92 IHC3 乳腺癌患者總生存率 1 00 80 60 40 20 05101520253035404550 18 25 時間 月 H PP 40 H CTCT p 0 05 1 00 80 60 40 20 20 29 05101520253035404550 時間 月 生存概率 45 生存概率 SlamonDetal NEnglJMed2001 344 783 92 赫賽汀 中國注冊臨床 目的評價赫賽汀 在HER22 3 轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人的療效和安全性研究時間開始時間2001年6月結(jié)束時間2002年6月獲得IDP時間2002年9月 赫賽汀 中國注冊臨床療效總結(jié) 赫賽汀 關(guān)鍵性的臨床試驗總結(jié) 聯(lián)合化療 泰素VS泰素 赫賽汀 中位TTP3 0 7 1月有效率17 49 總生存率18 25月赫賽汀 單藥 二線 三線用藥 18 腫瘤反應(yīng)率中位生存期16 4月 反應(yīng)持續(xù)時間9月赫賽汀 單藥 一線用藥 35 有效率中位生存期24 4月 反應(yīng)持續(xù)時間16月 臨床安全性 輸液相關(guān)反應(yīng) 注射相關(guān)發(fā)熱和寒顫發(fā)生率40 多為輕到中度無常見化療藥物毒性反應(yīng)如嚴(yán)重惡心 嘔吐 也無脫發(fā) 血液系統(tǒng)毒性 所有不良反應(yīng)事件 所有不良事件 p 0 05 注 注射相關(guān)反應(yīng)在第二次及以后發(fā)生率 5 SlamonDetal NEnglJMed2001 344 783 92 心臟安全性 赫賽汀 安全性總結(jié) 心臟毒性目前赫賽汀 不應(yīng)聯(lián)合蒽環(huán)類藥物化療嚴(yán)重輸液相關(guān)反應(yīng)赫賽汀 不推薦用于因晚期腫瘤并發(fā)癥所至靜息時呼吸困難患者 提高總體生存率延緩疾病進展時間延長無病生存期延長治療失敗時間 赫賽汀 的關(guān)鍵性臨床總結(jié) 赫賽汀 在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥 治療HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 作為單一藥物治療已接受過一個或多個化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌專利保護期至2016年 赫賽汀 用法 首劑4mg kg 90分鐘內(nèi)靜脈滴注 觀察2小時維持劑量2mg kg 每周一次 30分鐘靜脈滴注療程用至疾病進展止 赫賽汀 溶液的配置 以針筒抽取20ml無菌注射用水注入凍晶粉末瓶中 輕搖使粉末均勻溶解即可 請勿劇烈震蕩 用赫賽汀 包裝配送的無菌注射用水配置的溶液在2 8 C下可保存28天 并可多次抽取 將配置好的溶液標(biāo)示使用期限 配置成的溶液濃度為21mg ml 共約21ml 按推薦劑量抽取所需量加入250ml生理鹽水用于靜脈滴注 赫賽汀 的用量和包裝 所需溶液的體積 體重 Kg 劑量 4mg Kg負(fù)荷量或2mg Kg維持量 21 mg ml 配置好溶液的濃度 赫賽汀 440mg凍干粉20ml無菌注射用水 赫賽汀 每周一次方案 Continued 7 14 21 28 35 42 49 56 63 Day0 赫賽汀 2mg kg 1week 2mg kg 2mg kg 2mg kg 2mg kg 2mg kg 2mg kg 2mg kg 2mg kg 2mg kg 2mg kg 2mg kg 赫賽汀 的用法用量 赫賽汀 叁周一次方案 8mg kg 6mg kg 6mg kg 6mg kg 3week 赫賽汀 注射用曲妥珠單抗 靶向基因治療 提高患者生存