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嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤診療進(jìn)展 病例 女 69歲發(fā)作性頭暈 頭痛4年 加重伴心悸7月平時(shí)BP140 90mmHg 發(fā)作時(shí)BP190 110mmHg發(fā)作時(shí)血NMN662pg ml 0 180 MN1302pg ml 0 90 5h尿VMA Cr9 8 0 10 尿NMN780 g 24h 0 600 MN900 g 24h 0 350 24h尿VMA16mg 24h 0 15 腹部B超 右腎上腺囊實(shí)性占位 4 2 3 5cm 腎上腺CT 右腎上腺占位 4 8 3 5cm 考慮嗜鉻細(xì)胞瘤可能性大酚芐明準(zhǔn)備后手術(shù)病理 右腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤 明確診斷 典型的嗜鉻細(xì)胞瘤 PPGL是一種疑難復(fù)雜的內(nèi)分泌疾病 2016年 嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤診斷治療的專家共識(shí) 流行病學(xué) 國外報(bào)道PPGL占高血壓患者的0 2 0 6 人群中約50 75 的PPGL未被診斷約25 的PCC系影像學(xué)偶然發(fā)現(xiàn) 在腎上腺意外瘤中占5 腎上腺意外瘤中嗜鉻細(xì)胞瘤的比例 EuropeanJournalofEndocrinology 2011 164 851 870 高兒茶酚胺血癥 2004年 WHO嗜鉻細(xì)胞瘤 起源于腎上腺髓質(zhì)產(chǎn)生兒茶酚胺的嗜鉻細(xì)胞腫瘤副神經(jīng)節(jié)瘤 腎上腺外沿交感及副交感神經(jīng)節(jié)分布的嗜鉻組織腫瘤腎上腺髓質(zhì)增生 臨床表現(xiàn)與嗜鉻細(xì)胞瘤相似 確診依靠病理學(xué)檢查 高兒茶酚胺血癥 副神經(jīng)節(jié)瘤 ParagangliomasPGL 腹主動(dòng)脈旁 約10 15 腎門 腎上極 肝門區(qū) 肝 下腔靜脈之間 胰頭部 髂窩或附近 血管旁 直腸后 卵巢 膀胱內(nèi) 胸腔后縱膈 左右腰椎旁間隙 腹腔神經(jīng)叢頸部 顱內(nèi) 臨床表現(xiàn) 癥狀典型三聯(lián)征 頭痛 多汗 心悸頭暈 焦慮 震顫 惡心 嘔吐 腹痛 胸悶和胸痛 體重下降 怕熱 疲乏 視物模糊 無痛性血尿體征高血壓 持續(xù)性和 或發(fā)作性 體位性低血壓 70 心動(dòng)過速 心動(dòng)過緩 尿后心動(dòng)過速 震顫 發(fā)熱 腹部包塊并發(fā)癥左心室功能不全 肺水腫 循環(huán)性休克 腦血管意外 麻痹性腸梗阻 腸壞死 膽石癥 糖代謝紊亂 血游離脂肪酸升高 低鉀高鈣血癥伴發(fā)其他疾病腎癌 胃腸道間質(zhì)瘤 垂體瘤 MEN2 甲狀腺髓樣癌 甲狀旁腺功能亢進(jìn) 神經(jīng)纖維瘤病1型 子宮肌瘤 嗜鉻細(xì)胞瘤可產(chǎn)生多種肽類激素面部潮紅 舒血管腸肽 P物質(zhì) 便秘 鴉片類 生長抑素 腹瀉 血管活性腸肽 血清素 胃泌素 面色蒼白 血管收縮 神經(jīng)肽Y 低血壓或休克 舒血管腸肽 腎上腺髓質(zhì)素 不典型癥狀 癥狀不典型且多變 提高警惕 傳統(tǒng)觀念認(rèn)為 超過一半的患者有高血壓發(fā)作或危象實(shí)際上 大多數(shù)嗜鉻細(xì)胞瘤是臨床上沒有料到的 特別是非內(nèi)分泌科醫(yī)師 甚至在與腫瘤相關(guān)的致命后果發(fā)生時(shí)美國MayoClinic尸檢 證實(shí)的PCC患者中 生前從未被懷疑過的高達(dá)75 2009年德國 201名確診的嗜鉻細(xì)胞瘤患者中只有10 有典型三聯(lián)征 意外發(fā)現(xiàn)的中有12 5 血壓正常 EurJEndocrinol 2009 161 355 361 臨床表現(xiàn) 取決于兒茶酚胺的分泌類型 釋放模式及個(gè)體對兒茶酚胺的敏感性 目前存在的問題 危害嚴(yán)重 警惕性不夠癥狀可不典型 易漏診對腎上腺以外的PGL認(rèn)識(shí)不足診斷明確的PCC PGL術(shù)前準(zhǔn)備及手術(shù)還有很多誤區(qū)良惡性鑒別困難不重視隨訪 有PPGL的癥狀和體征 尤其有陣發(fā)性高血壓使用DAD2受體拮抗劑 擬交感神經(jīng)類 阿片類 NE或5 羥色胺再攝取抑制劑 單胺氧化酶抑制劑等藥物可誘發(fā)PPGL癥狀發(fā)作的患者有PPGL家族史或PPGL相關(guān)的遺傳綜合征家族史如MEN 2 神經(jīng)纖維瘤病1型或vonHippel Lindau綜合征腎上腺意外瘤伴有或不伴有高血壓的患者有既往史的PPGL患者 目標(biāo)人群 哪些患者需作PPGL的篩查 診斷思路 定性 生化診斷定位 影像學(xué)診斷所有確診患者 基因診斷良惡性 綜合判斷 兒茶酚胺 CA 多巴胺 D 腎上腺素 E 去甲腎上腺素 NE 腎上腺髓質(zhì)產(chǎn)生NE和E 以前者為主極少數(shù)只分泌E家族性者可以E腎上腺外除主動(dòng)脈旁嗜鉻體所致者外 只產(chǎn)生NE 不能合成E將NE轉(zhuǎn)變?yōu)镋的PNMT 苯乙醇N 甲苯轉(zhuǎn)移酶 需要高濃度的皮質(zhì)醇才能激活 只有腎上腺髓質(zhì)及主動(dòng)脈旁嗜鉻體才具備此條件 兒茶酚胺的分泌 tyrosine L 多巴 多巴胺 去甲腎上腺素 NE 腎上腺素 E Catecholamines 3 甲氧基去甲腎上腺素 NMN 3 甲氧基腎上腺素 MN PNMT DBH COMT COMT Metabolites 高香草酸 HVA MAO COMT 香草扁桃酸 VMA MAO MAO TumorSecretion LargePheo moremetabolites metabolizedwithintumorbeforerelease SmallPheo morecatecholaminesSporadicPheo Norepi EpiFamilialPheo Epi NorepiParaganglioma NorepiCheodectoma glomusjugulare NorepiGangioneuroma NorepiMalignantPheo Dopamine HVANeuroblastoma Dopamine HVA TH 目前常用的生化診斷方法 血 尿MNs NMN和MN 24h尿VMANE E 多巴胺藥理激發(fā)或抑制試驗(yàn)的敏感性和特異性差 并有潛在風(fēng)險(xiǎn) 故不推薦使用對于功能性嗜鉻細(xì)胞瘤而言 激素的成分 分泌量 間歇性分泌的時(shí)間間隔長短 分泌的模式等都不同 這客觀決定了目前任何方法都不可能達(dá)到100 的準(zhǔn)確性 首選方法 血及 或 尿液MN和NMN 腫瘤兒茶酚胺釋放入血呈 間歇性 且可被多種酶水解 直接檢測兒茶酚胺易出現(xiàn)假陰性兒茶酚胺在瘤細(xì)胞內(nèi)的代謝呈持續(xù)性 其中間產(chǎn)物甲氧基腎上腺素類物質(zhì) MNs 持續(xù)釋放入血血 尿MNs是PPGL的特異性標(biāo)記物 診斷敏感性優(yōu)于兒茶酚胺的測定 血漿及 或 尿液MN和NMN 檢測方便 不受腎功能影響通常不用限制飲食血漿MNs的敏感性 95 100 和特異性 69 98 均高于血漿兒茶酚胺尿MNs的敏感性與血漿MNs無明顯差異 但其特異性相對偏低VMA的漏檢率達(dá)到35 以上只分泌多巴胺的嗜鉻細(xì)胞瘤患者 如頭頸部PGL 血中MNs是正常的 只能通過檢測3 甲氧酪胺才能診斷 一般應(yīng) 正常上限2倍 如果 4倍 則高兒茶酚胺的可能性幾乎為100 應(yīng)激 藥物 飲食 體位 運(yùn)動(dòng)等可能導(dǎo)致假陽性或假陰性試驗(yàn)前應(yīng)停用任何干擾測定的藥物 如對乙酰氨基酚 三環(huán)抗抑郁劑 受體阻滯劑等 及食用咖啡因類食物為避免活動(dòng)和抽血導(dǎo)致假陽性結(jié)果 最好事先在靜脈內(nèi)留置針頭或?qū)Ч?休息30min后于仰臥位或坐位抽血 血漿及 或 尿液MN和NMN 生化檢查的注意事項(xiàng) 假陽性 咖啡 可樂 休克 低血糖 高顱內(nèi)壓等大多數(shù)降壓藥均能繼續(xù)使用下表藥物需要減量或停用至少2周 可能導(dǎo)致假陽性的藥物 ClinBiochemRevVol302009 病例1 典型嗜鉻細(xì)胞瘤臨床表現(xiàn) 陣發(fā)性高血壓伴三聯(lián)征 頭痛 出汗 心悸 近發(fā)作頻率增加高度懷疑發(fā)作時(shí)血NMN662pg ml 0 180 MN1302pg ml 0 90 5h尿VMA Cr9 8 0 10 尿NMN780 g 24h 0 600 MN900 g 24h 0 350 24h尿VMA16mg 24h 0 15 嗜鉻細(xì)胞瘤生化診斷明確 定位診斷 超聲CTMRMIBGPET 解剖顯像 功能顯像 功能顯像的意義 確診定位并利于鑒別診斷 檢出多發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶 生化指標(biāo)陽性和 或 可疑而CT或MRI未能定位者 復(fù)發(fā)病灶的定位等 超聲 均一低回聲的圓形 卵圓形腫物 腫瘤較大者有出血 壞死 回聲不均一對PHEO的敏感度為83 89 特異性只有60 費(fèi)用低廉 可作為篩查不推薦用于明確診斷 除非嬰幼兒 孕婦 對CT增強(qiáng)劑過敏或無CT MRI檢查設(shè)備 首選CT 1 1 2cm的PHEO一般密度均一 其值在40 50HU 均勻強(qiáng)化 如腫瘤較大或出血 壞死 壞死區(qū)域密度較低可檢測到0 5 1 0cmPCC以及1 0 2 0cmPGLPPGL通過CT平掃 增強(qiáng)后的診斷敏感度88 100 對胸 腹和盆腔組織有很好的空間分辨率 并可發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移病灶 CT 左腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤 MRI T1期顯像 與肝臟 腎臟 肌肉相類似的信號(hào) 較易與脂肪區(qū)別 T2顯像 高于上述組織的高信號(hào)如有出血 囊性變 信號(hào)可能不均勻無放射損害 可用于嬰幼兒 孕婦 對CT增強(qiáng)劑過敏者以及已知種系突變和最近已有過度輻射而需要減少放射性暴露的人群 探查顱底和頸部PGL 其敏感性90 95 有腫瘤轉(zhuǎn)移的患者CT檢查顯示體內(nèi)存留金屬異物偽影 MRI MIBG 診斷PCC的敏感性 特異性分別為85 88 和70 100 131I MIBG具有治療惡性PPGL的作用轉(zhuǎn)移性 復(fù)發(fā)性PPGL 位于顱底和頸部 胸腔 膀胱PGL 與SDHx基因相關(guān)PPGL檢出敏感性較低擬交感神經(jīng)藥 阻斷CA轉(zhuǎn)運(yùn)藥物如可卡因和三環(huán)類抗抑郁藥 鈣同等阻滯劑 及 腎上腺素能受體阻滯劑可減少123I MIBG濃聚 需停藥2周 PET 18F FDG PET CT 18氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描 建議用于腎上腺外的交感性PGL 多發(fā)性 惡性和 或 SDHB相關(guān)的PPGL的首選定位診斷 11C hydroxyephedrine 對羥麻黃堿 PET和 11C epinephrine 腎上腺素 PET 18F dihydroxyphenylalanine 左旋多巴 18F DOPA PET6 18F fluorodopamine 氟多巴胺 18F DA PET PET PETscanswithF 18 fluorodopamineofpatientswithadrenalheochromocytomas leftpanelshowsaleftadrenalpheochromocytoma darkarrow andrightpanelshowsarightadrenalpheochromocytoma darkarrow 生長抑素受體顯像 對頭頸部PGL腫瘤的定位診斷率優(yōu)于123IMIBG 89 100 vs18 50 對PGL定位診斷率優(yōu)于PCC 80 96 vs50 60 推薦篩查惡性PGL的轉(zhuǎn)移病灶 影像學(xué)檢查的策略 生化檢查確診后再行影像學(xué)檢查開始可選用腹部和盆腔橫斷面成像 CT或MRI 兩者敏感性相似 若無陽性發(fā)現(xiàn) 繼以頸部和胸部掃描兒童也可采用腹部超聲在大多數(shù)病例的定位診斷過程中聯(lián)合使用CT和MR已經(jīng)足夠MIBG IfCT MRInegativeLargeadrenaltumorparagangliomaPETSRS 良惡性鑒別困難 病理 根據(jù)病理切片上的組織形態(tài)來判定很困難瘤細(xì)胞的形態(tài)異常不能作為良惡性的診斷依據(jù)鏡下呈惡性改變 臨床卻表現(xiàn)為良性有的瘤細(xì)胞呈良性形態(tài) 但在術(shù)后1 15年內(nèi)復(fù)發(fā)在良 惡性的腫瘤細(xì)胞中都可看到重的嗜鉻性顆粒 奇特的核分裂象 血管內(nèi)浸潤性生長 包膜浸潤現(xiàn)象 良惡性鑒別 分子生物學(xué) c mycmRNA表達(dá) 惡性是良性的3倍端粒酶亞單位hTERT的表達(dá) 惡性高于良性CgA 惡性明顯升高SDHB基因變異 惡性度明顯增高 與嗜鉻細(xì)胞瘤相關(guān)的綜合征 MultipleEndocrineNeoplasiaType2 RET NeurofibromatosisType1 NFgene VonHippelLindauDisease VHLgene FamilialParaganglioma PheochromocytomaSyndromesType1 SDHD Type2 SDH5orSDHAF2 Type3 SDHC Type4 SDHB FamilialPheochromocytoma TMEM127 Othergenesimplicated SDHAF2 SDHA KIF1 b EGLN1 MAX 基因篩查 不同基因突變的表型不同可為患者和其親屬進(jìn)行早期診斷和治療 可能的變異位點(diǎn)及其臨床特點(diǎn) JournalofHumanHypertensionadvanceonlinepublication 2012 doi 10 1038 jhh 2012 20 治療 圍手術(shù)期的處理手術(shù)治療隨訪 手術(shù) 首選治療方法高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)成功的保證 多學(xué)科協(xié)作 手術(shù)醫(yī)師的技術(shù)水平 充分而合理的術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)中密切監(jiān)測 術(shù)前藥物準(zhǔn)備 受體阻滯劑必要時(shí)加用CCB ACEI ARB B受體阻斷劑約14天 術(shù)前準(zhǔn)備 擴(kuò)容高鈉飲食必要時(shí)補(bǔ)液其它代謝異常的糾正手術(shù)耐受性的評估 惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的治療 能手術(shù)盡量手術(shù) 化療 CVD方案 EP方案131I MIBG局部放療 伽馬刀 射頻消融 栓塞治療 隨訪 手術(shù)后兒茶酚胺在2周內(nèi)降至正常術(shù)后2 4周復(fù)查生化指標(biāo)以明確是否成功切除腫瘤術(shù)后應(yīng)注意腎上腺皮質(zhì)功能減退的風(fēng)險(xiǎn)長期隨訪 每年進(jìn)行生化 血 尿MNs 和影像檢查 對有基因突變的患者每3 6個(gè)月隨訪1次 總結(jié) 嗜鉻細(xì)胞瘤臨床表現(xiàn)多樣化血 尿MNs檢查為首選選擇合適的定位手段所有患者需要基因診斷良惡性鑒別困難術(shù)前準(zhǔn)備十分重要術(shù)后長期隨訪惡性嗜鉻細(xì)胞瘤治療任重道遠(yuǎn) Thanks