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1,藥品質(zhì)量管理體系 與新版GMP認(rèn)證檢查,吉林省食品藥品認(rèn)證和培訓(xùn)中心 王 琳,2,主要內(nèi)容,第一部分 藥品質(zhì)量管理體系 一 定義 二 GMP與ICH Q10的關(guān)系 三 建立質(zhì)量管理體系的目的 四 質(zhì)量管理體系的建立 五 質(zhì)量管理體系易被忽視的環(huán)節(jié) 第二部分 新版GMP 認(rèn)證檢查 一 檢查的方式、方法 二 缺陷等級(jí)的評(píng)定 三 檢查結(jié)果的判定,3,一、定義,藥品質(zhì)量管理體系：在質(zhì)量方面指導(dǎo)和控制制藥企業(yè)的管理體系。 ---- ICH Q10，基于ISO 9000-2005 藥品質(zhì)量管理體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計(jì)劃的全部活動(dòng)。 ---- GMP（2010年修訂）,4,二、GMP與ICH Q10的關(guān)系,ISO質(zhì)量管理系統(tǒng)指南是ICH Q10的基礎(chǔ)； ICH Q10在充分考慮GMP要求的基礎(chǔ)上擴(kuò)大了GMP要求，是針對(duì)制藥企業(yè)建立的質(zhì)量管理體系； ICH Q10貫穿藥品整個(gè)生命周期： 研發(fā)、 技術(shù)轉(zhuǎn)移、大規(guī)模生產(chǎn)、產(chǎn)品終止 GMP是質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求,5,GMP與ICH Q10的關(guān)系,,ICH Q10 質(zhì)量管理體系,質(zhì)量保證,GMP,質(zhì)量控制,6,ICH Q10藥品質(zhì)量體系模型,7,三、建立質(zhì)量管理體系的目的,實(shí)施Q10是為了實(shí)現(xiàn)三個(gè)主要目的，意在完善或加強(qiáng)地方GMP要求。 1.實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品上市 建立、實(shí)施和維護(hù)一個(gè)體系，使得銷售的產(chǎn)品具有滿足病患、健康保健專家、管制部門（包括符合管制文件）和國(guó)內(nèi)或國(guó)外客戶要求的質(zhì)量屬性。,8,三、建立質(zhì)量管理體系的目的,2 建立并維護(hù)可控狀態(tài) 建立和使用有效地工藝過(guò)程和產(chǎn)品質(zhì)量的檢測(cè)和控制系統(tǒng)，提供工藝持續(xù)適用性和效能的保障。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理可以用于確立和檢測(cè)該控制系統(tǒng)。 生產(chǎn)過(guò)程中通過(guò)檢測(cè)、記錄生產(chǎn)參數(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)質(zhì)量控制 生產(chǎn)過(guò)程中關(guān)鍵工藝參數(shù)，如：溫度、轉(zhuǎn)速、PH值 產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量特性，如：重量，硬度，脆碎度 操作人員的測(cè)量值，如：時(shí)間、溫度、含量 對(duì)環(huán)境的測(cè)量數(shù)據(jù)，如：壓差，塵埃粒子、微生物 中間產(chǎn)品全面的檢測(cè) 中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),9,三、建立質(zhì)量管理體系的目的,3 促進(jìn)持續(xù)改進(jìn) 明確和實(shí)施適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品質(zhì)量改進(jìn)、工藝改進(jìn)、減少可變性創(chuàng)新并強(qiáng)化制藥質(zhì)量體系，提高制藥企業(yè)始終如一完成質(zhì)量需求的能力。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理能有效識(shí)別和區(qū)分需要持續(xù)改進(jìn)的領(lǐng)域。 “持續(xù)改進(jìn)”是質(zhì)量管理體系的精神，是追求完美，尋求改進(jìn)的過(guò)程 實(shí)施GMP是一個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)展的過(guò)程，也是藥品質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)的過(guò)程 CAPA、變更控制以及產(chǎn)品質(zhì)量回顧為藥品質(zhì)量安全提供了改進(jìn)的方向 持續(xù)改進(jìn)需要了解現(xiàn)狀、發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、建立目標(biāo)，尋找評(píng)價(jià)和解決問(wèn)題的辦法,10,四、質(zhì)量管理體系的建立,（一）質(zhì)量體系的策劃與設(shè)計(jì) （二）質(zhì)量體系文件的編制 （三）質(zhì)量體系的試運(yùn)行 （四）質(zhì)量體系內(nèi)部審核和管理評(píng)審 核心環(huán)節(jié)是質(zhì)量體系文件的編制,11,（一）質(zhì)量體系的策劃與設(shè)計(jì),參照ISO9001 ：2008和ICH Q10 在現(xiàn)有GMP質(zhì)量管理的基礎(chǔ)上，擴(kuò)大質(zhì)量管理體系的范圍和內(nèi)容 與藥品研發(fā)銜接 引入質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理理念,12,藥品注冊(cè)核查的“GMP 化”,我國(guó)2007 以來(lái)年發(fā)布的藥品注冊(cè)新法規(guī)及其配套管理規(guī)定對(duì)藥品注冊(cè)核查的方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了較大修改。 《藥品注冊(cè)管理辦法》（2007 年10 月1 日施行）規(guī)定： 第三十五條“臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)當(dāng)在符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的車間制備。制備過(guò)程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。” 第六十三條“樣品應(yīng)當(dāng)在取得《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書的車間生產(chǎn)；新開(kāi)辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型的，其樣品生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求?！?13,藥品注冊(cè)核查的“GMP 化”,《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》（2008 年5 月23 日施行） 附件1《藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判定原則》條規(guī)定： “2。1 樣品試制現(xiàn)場(chǎng)是否具有與試制該樣品相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備，并能滿足樣品生產(chǎn)的要求，臨床試驗(yàn)用樣品和申報(bào)生產(chǎn)樣品的生產(chǎn)條件是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。申報(bào)生產(chǎn)所需樣品的試制是否在本企業(yè)生產(chǎn)車間內(nèi)進(jìn)行?！?《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010版） 第九條 （一）藥品的設(shè)計(jì)與研發(fā)體現(xiàn)本規(guī)范的要求。,14,（一）質(zhì)量體系的策劃與設(shè)計(jì),教育培訓(xùn)，統(tǒng)一認(rèn)識(shí) 明確質(zhì)量體系范圍及管理職責(zé) 確定質(zhì)量方針，制定質(zhì)量目標(biāo) 進(jìn)行現(xiàn)狀調(diào)查和分析 調(diào)整組織結(jié)構(gòu)，配備資源,15,教育培訓(xùn)，統(tǒng)一認(rèn)識(shí),質(zhì)量體系建立和完善的過(guò)程，是始于教育，終于教育的過(guò)程，也是提高認(rèn)識(shí)和統(tǒng)一認(rèn)識(shí)的過(guò)程，教育培訓(xùn)要分層次，循序漸進(jìn)地進(jìn)行 質(zhì)量意識(shí)培訓(xùn) 質(zhì)量管理體系知識(shí)培訓(xùn) 新版GMP知識(shí)培訓(xùn),16,明確質(zhì)量體系范圍及管理職責(zé),在公司原有質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)基礎(chǔ)上，明確質(zhì)量管理體系的范圍 質(zhì)量管理體系的建立需考慮以下因素： 企業(yè)的規(guī)模和組織結(jié)構(gòu)（包括外包活動(dòng)） 企業(yè)環(huán)境 企業(yè)的具體目標(biāo) 企業(yè)所生產(chǎn)的產(chǎn)品 企業(yè)的管理流程 企業(yè)不斷變化的需求,17,新版GMP關(guān)于質(zhì)量管理的要求,第八條 質(zhì)量保證是質(zhì)量管理體系的一部分。企業(yè)必須建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，同時(shí)建立完整的文件體系，以保證系統(tǒng)有效運(yùn)行。 第九條 質(zhì)量保證系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)確?！?第十條 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求 … 第十一條 質(zhì)量控制包括相應(yīng)的組織機(jī)構(gòu)、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗(yàn)等，確保物料或產(chǎn)品在放行前完成必要的檢驗(yàn)，確認(rèn)其質(zhì)量符合要求。 第十二條 質(zhì)量控制的基本要求……,18,新版GMP關(guān)于質(zhì)量管理的要求,第十六條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的管理機(jī)構(gòu)，并有組織機(jī)構(gòu)圖。 企業(yè)應(yīng)當(dāng)設(shè)立獨(dú)立的質(zhì)量管理部門，履行質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的職責(zé)。質(zhì)量管理部門可以分別設(shè)立質(zhì)量保證部門和質(zhì)量控制部門。 第十七條 質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)參與所有與質(zhì)量有關(guān)的活動(dòng)，負(fù)責(zé)審核所有與本規(guī)范有關(guān)的文件。質(zhì)量管理部門人員不得將職責(zé)委托給其他部門的人員。,19,新版GMP關(guān)于質(zhì)量管理的要求,第十八條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備足夠數(shù)量并具有適當(dāng)資質(zhì)（含學(xué)歷、培訓(xùn)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)）的管理和操作人員，應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定每個(gè)部門和每個(gè)崗位的職責(zé)。崗位職責(zé)不得遺漏，交叉的職責(zé)應(yīng)當(dāng)有明確規(guī)定。每個(gè)人所承擔(dān)的職責(zé)不應(yīng)當(dāng)過(guò)多。 所有人員應(yīng)當(dāng)明確并理解自己的職責(zé)，熟悉與其職責(zé)相關(guān)的要求，并接受必要的培訓(xùn)，包括上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)。 第十九條 職責(zé)通常不得委托給他人。確需委托的，其職責(zé)可委托給具有相當(dāng)資質(zhì)的指定人員。,20,針對(duì)部門、職能或職位的職責(zé)的描述,職責(zé)描述、授權(quán)應(yīng)以書面形式進(jìn)行確認(rèn)、形成正式文件 職責(zé)的描述包括以下方面： 企業(yè)名稱/地址 部門/職能/職位名稱 職位描述——部門結(jié)構(gòu)/上下級(jí)組織機(jī)構(gòu)圖/部門人數(shù) 職能描述——詳細(xì)列出每項(xiàng)職責(zé)，包括： 全面負(fù)責(zé)完成的職責(zé)，例如：建立程序、批準(zhǔn)執(zhí)行、監(jiān)督實(shí)施、放行產(chǎn)品等 與其它部門關(guān)聯(lián)的職責(zé)，例如：為其它部門提供支持、參加相關(guān)會(huì)議、審核程序等 資質(zhì)要求：承擔(dān)上述職責(zé)所應(yīng)具備的資質(zhì)包括受教育程度、以往相關(guān)工作經(jīng)歷和接受的培訓(xùn)、應(yīng)掌握的技能等,21,針對(duì)部門、職能或職位的職責(zé)的描述,職責(zé)描述應(yīng)具體、明確；相關(guān)聯(lián)的職責(zé)不沖突；關(guān)鍵職責(zé)不得有空缺；每個(gè)人所承擔(dān)的職責(zé)不應(yīng)過(guò)多，以免導(dǎo)致質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。職責(zé)描述的內(nèi)容應(yīng)經(jīng)過(guò)授權(quán)方和被授權(quán)方充分溝通，一致理解職責(zé)范圍和具體內(nèi)容，并通過(guò)雙方簽字確認(rèn)授權(quán)。 當(dāng)出現(xiàn)組織架構(gòu)和人員變動(dòng)時(shí)，職責(zé)授權(quán)應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的更新；也可根據(jù)企業(yè)的實(shí)際發(fā)展情況定期調(diào)整和更新,22,新版GMP對(duì)關(guān)鍵人員職責(zé)的規(guī)定,第二十條 關(guān)鍵人員應(yīng)當(dāng)為企業(yè)的全職人員，至少應(yīng)當(dāng)包括企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人。 質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人不得互相兼任。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人可以兼任。應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程確保質(zhì)量受權(quán)人獨(dú)立履行職責(zé)，不受企業(yè)負(fù)責(zé)人和其他人員的干擾 第二十一條 企業(yè)負(fù)責(zé)人 企業(yè)負(fù)責(zé)人是藥品質(zhì)量的主要責(zé)任人，全面負(fù)責(zé)企業(yè)日常管理。為確保企業(yè)實(shí)現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)并按照本規(guī)范要求生產(chǎn)藥品，企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)提供必要的資源，合理計(jì)劃、組織和協(xié)調(diào)，保證質(zhì)量管理部門獨(dú)立履行其職責(zé)。,,23,新版GMP對(duì)關(guān)鍵人員職責(zé)的規(guī)定,第二十二條 生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人 資質(zhì)和主要職責(zé) 第二十三條 質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人 資質(zhì)和主要職責(zé) 第二十四條 生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的共同的職責(zé) 第二十五條 質(zhì)量受權(quán)人 資質(zhì)和主要職責(zé),24,質(zhì)量管理范圍和職責(zé),GMP 強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量管理 質(zhì)量管理包括質(zhì)量保證和質(zhì)量控制 新版GMP 的第二章質(zhì)量管理明確規(guī)定了藥品生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量管理原則，及對(duì)質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的基本要求 強(qiáng)調(diào)在質(zhì)量管理中應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法 新版GMP 的第十章質(zhì)量控制和質(zhì)量保證明確質(zhì)量管理部門及質(zhì)量控制部門的各項(xiàng)職責(zé),25,管理職責(zé),參照ISO9001:2008 最高管理者的管理職責(zé) 強(qiáng)調(diào)滿足客戶需求和法規(guī)要求的重要性 制定并維護(hù)企業(yè)的質(zhì)量方針 確保質(zhì)量目標(biāo)的制定 推動(dòng)、激勵(lì)質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)在整個(gè)企業(yè)的貫徹和實(shí)施,26,管理職責(zé),最高管理者的職責(zé) 確保建立、實(shí)施并維護(hù)一個(gè)有效的質(zhì)量管理體系，以實(shí)現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo) 確保提供必要的資源 定期對(duì)質(zhì)量管理體系評(píng)審 決定采取質(zhì)量管理體系改進(jìn)的措施 同時(shí)滿足新版GMP關(guān)于企業(yè)負(fù)責(zé)人的要求 關(guān)鍵人員的管理職責(zé)參照GMP規(guī)范 相關(guān)人員的職責(zé)要滿足規(guī)范要求,27,管理職責(zé),質(zhì)量管理體系的管理職責(zé)是在質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的內(nèi)容基礎(chǔ)上的擴(kuò)展，除了GMP 所規(guī)定的質(zhì)量和生產(chǎn)管理部門的職責(zé)外，質(zhì)量管理體系強(qiáng)調(diào)： 企業(yè)高層管理者的積極參與，例如：系統(tǒng)建立、提供資源、監(jiān)控實(shí)施、促進(jìn)持續(xù)改進(jìn)等； 各級(jí)組織的團(tuán)隊(duì)協(xié)作，包括：質(zhì)量管理部門、生產(chǎn)部門、研發(fā)部門、工程部門、市場(chǎng)銷售等； 保證全體員工的有效貫徹執(zhí)行：質(zhì)量目標(biāo)最終落實(shí)到各級(jí)部門和員工的職責(zé)中，通過(guò)員工完成各自的具體目標(biāo)而最終完成企業(yè)的質(zhì)量目標(biāo)； 質(zhì)量體系的其他職責(zé)--外包的管理：委托生產(chǎn)、檢驗(yàn)等 第二百九十二條 委托檢驗(yàn)合同應(yīng)當(dāng)明確受托方 有義務(wù)接受藥品監(jiān)督管理部門檢查,28,確定質(zhì)量方針 制定質(zhì)量目標(biāo),質(zhì)量方針體現(xiàn)了企業(yè)對(duì)質(zhì)量的追求，是職工質(zhì)量行為的準(zhǔn)則和質(zhì)量工作的方向。制定質(zhì)量方針的要求是： 與企業(yè)宗旨相適合； 承諾滿足客戶需求和法規(guī)要求以及持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量管理體系的有效性； 提供制定和實(shí)施質(zhì)量目標(biāo)的框架； 結(jié)合組織的特點(diǎn)； 確保各級(jí)人員都能理解和堅(jiān)持執(zhí)行； 在持續(xù)適宜性方面得到評(píng)審。,29,質(zhì)量方針,“科技領(lǐng)先、優(yōu)質(zhì)高效、顧客至上、遵信守約” “優(yōu)良設(shè)計(jì)、優(yōu)質(zhì)生產(chǎn)、全程監(jiān)控、控制風(fēng)險(xiǎn)、顧客至上、持續(xù)改進(jìn)”,30,新版GMP關(guān)于質(zhì)量目標(biāo),第五條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立符合藥品質(zhì)量管理要求的質(zhì)量目標(biāo)，將藥品注冊(cè)的有關(guān)安全、有效和質(zhì)量可控的所有要求，系統(tǒng)地貫徹到藥品生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行、貯存、發(fā)運(yùn)的全過(guò)程中，確保所生產(chǎn)的藥品符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求。 第六條 企業(yè)高層管理人員應(yīng)當(dāng)確保實(shí)現(xiàn)既定的質(zhì)量目標(biāo)，不同層次的人員以及供應(yīng)商、經(jīng)銷商應(yīng)當(dāng)共同參與并承擔(dān)各自的責(zé)任。 第七條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備足夠的、符合要求的人員、廠房、設(shè)施和設(shè)備，為實(shí)現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)提供必要的條件。,31,質(zhì)量目標(biāo),總目標(biāo)：最高管理者應(yīng)確保在企業(yè)的相關(guān)職能和層次上建立相應(yīng)的質(zhì)量目標(biāo)，質(zhì)量目標(biāo)與質(zhì)量方針保持一致、與相關(guān)部門和人員職責(zé)對(duì)應(yīng)。 分目標(biāo)：各相關(guān)部門應(yīng)確立各自量化的質(zhì)量目標(biāo)。,32,質(zhì)量目標(biāo)示例：,認(rèn)證中心總的質(zhì)量目標(biāo) 建立一個(gè)高效、團(tuán)結(jié)、清正、務(wù)實(shí)的檢查和培訓(xùn)機(jī)構(gòu)； 建立一支技術(shù)過(guò)硬、廉潔高效的檢查員隊(duì)伍； 確保認(rèn)證檢查結(jié)果客觀、公正、準(zhǔn)確； 檢查工作評(píng)審合格率達(dá)到100%； 培訓(xùn)工作應(yīng)做到課程設(shè)置合理、針對(duì)性強(qiáng)，能滿足培訓(xùn)對(duì)象需求，學(xué)員反映良好、培訓(xùn)考核效果明顯。,33,質(zhì)量目標(biāo)示例,GMP認(rèn)證科質(zhì)量目標(biāo) 檢查材料審核合格率100% 檢查方案合格率100% 檢查報(bào)告審核合格率100% 檢查安排100%不超工作時(shí)限,34,進(jìn)行現(xiàn)狀調(diào)查和分析,對(duì)現(xiàn)狀進(jìn)行調(diào)查和分析，合理的配置資源 企業(yè)情況分析。分析企業(yè)現(xiàn)有的管理體系情況，確定適合要求的質(zhì)量體系要素。 根據(jù)企業(yè)產(chǎn)品特性，確定要素的采用程度。 技術(shù)、管理和操作人員的組成、結(jié)構(gòu)及水平狀況的分析 企業(yè)現(xiàn)有設(shè)施、設(shè)備情況,35,調(diào)整組織結(jié)構(gòu) 重新分配資源,符合新版GMP規(guī)范、ICH Q10要求，根據(jù)新的政策法規(guī)以及企業(yè)新增劑型、品種調(diào)整等因素調(diào)整相應(yīng)的組織機(jī)構(gòu)，重新配置資源 資源配置： 人力資源 基礎(chǔ)設(shè)施 工作環(huán)境,36,資源配置,人力資源：質(zhì)量管理體系應(yīng)確保配備足夠的、勝任的人員 確定所需人員應(yīng)具備的資質(zhì)和能力 提供培訓(xùn)以獲得所需的能力 基于教育背景、培訓(xùn)、技能和經(jīng)驗(yàn)評(píng)估人員是否勝任 確保企業(yè)相關(guān)人員具有質(zhì)量意識(shí)，認(rèn)識(shí)所從事活動(dòng)的相關(guān)性和重要性，以及如何為實(shí)現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)作貢獻(xiàn) 相關(guān)記錄形成文件,37,人員資質(zhì)列表,38,培訓(xùn)計(jì)劃,年初制定，經(jīng)質(zhì)量負(fù)責(zé)人或生產(chǎn)負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn) 政策、法規(guī)及時(shí)培訓(xùn)，關(guān)鍵是技能培訓(xùn) 分層次、分級(jí)別、分崗位制定計(jì)劃 針對(duì)關(guān)鍵人員，企業(yè)負(fù)責(zé)人征求本人意見(jiàn)，綜合考慮制定培訓(xùn)計(jì)劃,39,資源配置,基礎(chǔ)設(shè)施： 建筑物、工作場(chǎng)所和相關(guān)的設(shè)施 過(guò)程設(shè)備及儀器（硬件和軟件） 支持性服務(wù)（如運(yùn)輸、通訊或信息系統(tǒng)） 工作環(huán)境：工作條件 潔凈度 溫度 濕度 照明 噪聲,40,（二）質(zhì)量體系文件的編制,文件管理過(guò)程,41,（二）質(zhì)量體系文件的編制,質(zhì)量體系文件分3個(gè)層次：質(zhì)量手冊(cè)（或等同文件）、程序文件（或操作規(guī)程）和記錄。手冊(cè)引出了程序文件，程序文件引出記錄。 實(shí)施新版GMP企業(yè)普遍缺乏頂層文件—質(zhì)量手冊(cè)（或等同文件）,42,（二）質(zhì)量體系文件的編制,記錄是程序文件實(shí)施過(guò)程中使用到的所有記錄的匯總。是為提供符合要求及質(zhì)量管理體系有效運(yùn)行的證據(jù)而建立的，應(yīng)得到控制。 每個(gè)層次的文件都應(yīng)該設(shè)立一個(gè)目錄，標(biāo)識(shí)清晰易于查找使用。 記錄必須真實(shí)、完整,43,（二）質(zhì)量體系文件的編制,程序文件是對(duì)體系運(yùn)行過(guò)程的詳細(xì)描述和規(guī)定，既包括標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程（SMP）又包括標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。 程序文件可在現(xiàn)有GMP文件的基礎(chǔ)上進(jìn)行修訂和完善 工藝規(guī)程 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 取樣SOP…… 根據(jù)新版GMP的要求,企業(yè)需考慮新增文件 風(fēng)險(xiǎn)管理文件，變更、偏差、CAPA、OOS 驗(yàn)證總計(jì)劃、用戶需求計(jì)劃、持續(xù)穩(wěn)定性考察,44,（二）質(zhì)量體系文件的編制,建立質(zhì)量手冊(cè)（或等同文件），對(duì)質(zhì)量體系內(nèi)容進(jìn)行描述，列出程序文件及記錄的目錄 質(zhì)量手冊(cè)內(nèi)容一般包括 企業(yè)概述 質(zhì)量管理體系管理職責(zé) 產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程控制 產(chǎn)品質(zhì)量保證 質(zhì)量管理體系的持續(xù)改進(jìn) 質(zhì)量管理體系的文件管理 質(zhì)量管理體系的支持工具 藥品質(zhì)量手冊(cè).doc（參考ICH Q10） 一流藥企——XX制藥質(zhì)量手冊(cè)范本.doc(參考ISO),45,產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程控制,設(shè)施、設(shè)備、儀器管理 設(shè)備、設(shè)施、儀器的生命周期：用戶需求、試運(yùn)行、確認(rèn)、校準(zhǔn)、維護(hù) 設(shè)備、儀器的偏差管理 設(shè)備、儀器的變更管理 技術(shù)文件管理---建立設(shè)備檔案：技術(shù)規(guī)格、 操作規(guī)程、 圖紙（線路、管路、平面布置圖等）、 測(cè)試方案和報(bào)告（試運(yùn)行、確認(rèn)等）、 維護(hù)、清潔、滅菌規(guī)程、 校準(zhǔn)文件、 維護(hù)手冊(cè)、 使用日志,46,產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程控制,物料管理： 物料類別：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 物料標(biāo)識(shí)：名稱、代碼、批號(hào)；必要時(shí)要有編碼，確定物料的唯一性 供應(yīng)商審計(jì)：現(xiàn)場(chǎng)審計(jì) 物料管理程序：狀態(tài)管理、儲(chǔ)存養(yǎng)護(hù)、有效期/復(fù)驗(yàn)期 物料質(zhì)量控制：取樣、放行,47,產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程控制,生產(chǎn)工藝過(guò)程管理 技術(shù)轉(zhuǎn)移：技術(shù)文件轉(zhuǎn)移、變更控制、項(xiàng)目轉(zhuǎn)移、驗(yàn)證、產(chǎn)品上市 中間控制：關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵質(zhì)量特性片劑生產(chǎn)過(guò)程中間控制.doc 返工和重新加工：返工和重新加工.doc 環(huán)境控制 潔凈級(jí)別劃分 產(chǎn)品及工序與指定的潔凈級(jí)別 潔凈區(qū)的控制 潔凈區(qū)的監(jiān)測(cè)：溫濕度、壓差、塵埃粒子監(jiān)測(cè)、微生物檢測(cè) 監(jiān)測(cè)結(jié)果的趨勢(shì)分析：警戒限和糾偏限 質(zhì)量控制和產(chǎn)品放行 質(zhì)量控制：產(chǎn)品、物料的取樣、留樣、檢驗(yàn)等 產(chǎn)品放行 確認(rèn)和驗(yàn)證 驗(yàn)證總計(jì)劃、確認(rèn)、驗(yàn)證等,48,產(chǎn)品質(zhì)量保證,偏差管理 偏差的分類 偏差的調(diào)查處理程序 OOS調(diào)查 實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)調(diào)查、取樣過(guò)程調(diào)查 不合格物料和產(chǎn)品處理 不合格品的來(lái)源 不合格品儲(chǔ)存 不合格品處理：銷毀、返工、重新加工 ***不合格品涉及批次是否被追溯,49,產(chǎn)品質(zhì)量保證,投訴 投訴分類： 按投訴性質(zhì)分類：醫(yī)學(xué)投訴、質(zhì)量投訴、假藥投訴 按投訴嚴(yán)重程度分類：危及生命、引起疾病、對(duì)健康危害不大、對(duì)健康無(wú)危害投訴分類.doc 投訴流程 (投訴回顧和趨勢(shì)分析) 召回 召回程序 定期評(píng)價(jià)召回程序或模擬召回 自檢和外部檢查 自檢程序自檢.doc 外部檢查：客戶審計(jì)、認(rèn)證檢查 產(chǎn)品質(zhì)量回顧：對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,50,質(zhì)量管理體系的持續(xù)改進(jìn),糾正和預(yù)防措施 定義 CAPA程序（預(yù)防、改進(jìn)措施的實(shí)施） 變更管理：基于知識(shí)評(píng)估、基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 誰(shuí)來(lái)發(fā)起變更？ 變更應(yīng)評(píng)估哪些方面？ 誰(shuí)來(lái)審核批準(zhǔn)變更？ 何時(shí)執(zhí)行變更？ 變更效果的評(píng)估 管理評(píng)審,51,自檢、內(nèi)部審核、管理評(píng)審,自檢：GMP規(guī)范要求企業(yè)開(kāi)展自檢，包括企業(yè)自己檢查和外請(qǐng)檢查員檢查，是GMP符合性檢查 內(nèi)部審核：內(nèi)審員實(shí)施，結(jié)果作為管理評(píng)審的依據(jù)。其目的為了確定質(zhì)量管理體系是否 符合策劃的安排及確定的要求； 得到有效實(shí)施與保持 管理評(píng)審：最高管理者實(shí)施。對(duì)質(zhì)量管理體系整體性評(píng)估。確保質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn),52,質(zhì)量管理體系的文件管理,質(zhì)量體系文件的基本要求 質(zhì)量體系文件的實(shí)施 質(zhì)量體系文件的變更,53,質(zhì)量體系文件的基本要求,法規(guī)性：質(zhì)量體系文件一經(jīng)批準(zhǔn)，必須執(zhí)行，如需修改，按程序進(jìn)行； 存在問(wèn)題：文件變更不及時(shí) 變更文件未履行程序 唯一性：唯一的體系文件，不能使用無(wú)效版本 存在問(wèn)題：非正式文件在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)出現(xiàn) 新建車間與通過(guò)認(rèn)證車間并存 同時(shí)通過(guò)ISO9000質(zhì)量體系認(rèn)證？ 適用性：質(zhì)量體系文件的設(shè)計(jì)和編寫沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化格式，要保證其適用性和可操作性。 存在問(wèn)題：套用規(guī)范語(yǔ)言，無(wú)可操作性。如：定期…,54,質(zhì)量體系文件的基本要求,系統(tǒng)性：從整體出發(fā)進(jìn)行設(shè)計(jì)、編制，接口嚴(yán)密，構(gòu)成一個(gè)有機(jī)整體 存在問(wèn)題：文件不能有效銜接，無(wú)法保證生產(chǎn)、質(zhì)量過(guò)程受控 科學(xué)性：掌握相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范的實(shí)質(zhì)，結(jié)合企業(yè)實(shí)際情況編制文件 存在問(wèn)題：照搬ISO9000文件,55,如何保證程序文件的適用性,程序文件由具體操作人員起草，所在部門討論，文件審核小組討論、審核通過(guò)，返回崗位試運(yùn)行，再修訂，反復(fù)多次，批準(zhǔn)執(zhí)行。 進(jìn)行必要的編碼，準(zhǔn)確描述文件涉及內(nèi)容 物料 設(shè)備 操作間 質(zhì)量管理活動(dòng)（偏差、變更、自檢）,56,文件常見(jiàn)問(wèn)題,規(guī)定與執(zhí)行不符 文件規(guī)定是“借鑒”來(lái)的 文件不具有可操作性 記錄內(nèi)容與文件不符 對(duì)GMP規(guī)范理解不透徹 條款文字的理解，不理解條款的內(nèi)涵 重視條款的形式化符合，忽視GMP控制的最終目標(biāo) GMP管理流于形式 實(shí)際操作改變，文件未相應(yīng)變更 操作人員崗位SOP培訓(xùn)不到位,57,工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄,內(nèi)容不相符 處方量：實(shí)際投料量增加 2%-10% 物料平衡：范圍不一致或計(jì)算不合理 工藝參數(shù)：時(shí)間、溫度、PH值 生產(chǎn)過(guò)程：不一致 批生產(chǎn)記錄設(shè)計(jì)不合理 部分關(guān)鍵操作不體現(xiàn) 部分關(guān)鍵參數(shù)無(wú)法體現(xiàn) 批記錄不能體現(xiàn)全部操作人員,58,貨位卡,貨位卡未體現(xiàn)物料發(fā)放后的退庫(kù)過(guò)程 未記錄取樣數(shù)量，一方面導(dǎo)致貨、卡不符；另一方面，對(duì)于大宗物料，未體現(xiàn)取樣過(guò)程 車間中間站貨位卡發(fā)放記錄不及時(shí) 同一批產(chǎn)品不同托盤存放，貨位卡如何標(biāo)識(shí),59,質(zhì)量體系文件的實(shí)施,1. 在生產(chǎn)、檢驗(yàn)各相關(guān)作業(yè)場(chǎng)所，都能得到相應(yīng)文件的授權(quán)版本； 2. 定期審查文件，必要時(shí)進(jìn)行修訂，以保證質(zhì)量體系文件的持續(xù)適用和滿足使用的要求； 3. 及時(shí)撤除無(wú)效或作廢文件，防止誤用； 4. 因存檔而保留的作廢文件應(yīng)有明確的標(biāo)記；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認(rèn)、驗(yàn)證、變更等重要文件應(yīng)長(zhǎng)期保存。已撤銷的或舊版文件除留檔備查外，不得在工作現(xiàn)場(chǎng)出現(xiàn)。 5. 如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應(yīng)有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程；記錄的準(zhǔn)確性應(yīng)經(jīng)過(guò)核對(duì)。,60,文件管理圖表,61,質(zhì)量體系文件的變更,1. 除特殊情況外，文件的變更應(yīng)由原審查人進(jìn)行審查和批準(zhǔn)。被指定的審查人應(yīng)有進(jìn)行審查和批準(zhǔn)的有關(guān)背景資料。 2. 更改或新的內(nèi)容應(yīng)在文件或附件中標(biāo)明。如文件在再版前需要對(duì)之進(jìn)行手寫修改，則應(yīng)確定修改的程序和權(quán)限，修改之處應(yīng)有清晰的標(biāo)注、簽名并注明日期，修訂的文件應(yīng)盡快正式發(fā)布。 3. 應(yīng)規(guī)定保存在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)中的文件管理、更改和控制程序。,62,質(zhì)量管理體系的支持工具,基于知識(shí)管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理二種驅(qū)動(dòng)手段 知識(shí)管理：收集，分析，保存或發(fā)布與產(chǎn)品、工藝和組分相關(guān)信息的系統(tǒng)方法。 (ICH Q10) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理:貫穿產(chǎn)品的整個(gè)生命周期的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過(guò)程。(ICH Q9),63,知識(shí)管理,風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別基于科學(xué)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的積累 知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)來(lái)源于： 研發(fā)過(guò)程知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)的積累 如實(shí)、及時(shí)、完整的記錄 SOP的細(xì)化：凍干、制粒、包衣、中藥材的炮制等 偏差調(diào)查 產(chǎn)品質(zhì)量回顧 變更 建立完整的產(chǎn)品質(zhì)量檔案,64,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理,第十三條 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過(guò)程。 第十四條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 第十五條 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。,65,（三）質(zhì)量體系的試運(yùn)行,質(zhì)量體系文件編制完成后，質(zhì)量體系將進(jìn)入試運(yùn)行階段?？简?yàn)質(zhì)量體系文件的有效性和協(xié)調(diào)性，并對(duì)暴露出的問(wèn)題，采取改進(jìn)措施和糾正措施，以達(dá)到進(jìn)一步完善質(zhì)量體系文件的目的 1 有針對(duì)性地宣貫質(zhì)量體系文件。使全體職工認(rèn)識(shí)到建立質(zhì)量體系的意義及各程序文件的要領(lǐng)，提高質(zhì)量意識(shí)，強(qiáng)化執(zhí)行力的作用,66,（三）質(zhì)量體系的試運(yùn)行,2 實(shí)踐是檢驗(yàn)真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)。體系文件通過(guò)試運(yùn)行必然會(huì)出現(xiàn)一些問(wèn)題，全體職工應(yīng)將在實(shí)踐中出現(xiàn)的問(wèn)題和改進(jìn)意見(jiàn)如實(shí)反映給有關(guān)部門，以便采取糾正措施。 3 將體系試運(yùn)行中暴露出的問(wèn)題，如人員、資金等進(jìn)行協(xié)調(diào)、改進(jìn)。 4 加強(qiáng)信息管理，不僅是體系試運(yùn)行本身的需要，也是保證試運(yùn)行成功的關(guān)鍵。所有與質(zhì)量活動(dòng)有關(guān)的人員都應(yīng)按體系文件要求，做好質(zhì)量信息的收集、分析、傳遞、反饋、處理和歸檔等工作。,67,（四）質(zhì)量體系的內(nèi)部審核和管理評(píng)審,體系運(yùn)行初期內(nèi)部審核的特點(diǎn)是： 體系正常運(yùn)行時(shí)的體系審核，重點(diǎn)在符合性，在試運(yùn)行階段，通常是將符合性與適用性結(jié)合起來(lái)進(jìn)行； 為使問(wèn)題盡可能地在試運(yùn)行階段暴露無(wú)遺，除組織審核組進(jìn)行正式審核外，還應(yīng)有廣大職工的參與，鼓勵(lì)大家通過(guò)試運(yùn)行的實(shí)踐，發(fā)現(xiàn)和提出問(wèn)題； 在試運(yùn)行階段結(jié)束后，應(yīng)正式安排一次內(nèi)部審核，及時(shí)糾正發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題； 在試運(yùn)行中要對(duì)所有要素審核覆蓋一遍； 在內(nèi)部審核基礎(chǔ)上，由最高管理者組織一次管理評(píng)審 應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)，質(zhì)量體系是在不斷改進(jìn)中得以完善的，質(zhì)量體系進(jìn)入正常運(yùn)行后，仍然要采取內(nèi)部審核，管理評(píng)審等各種手段以使質(zhì)量體系能夠保持和不斷完善。,68,管理評(píng)審,明確職責(zé) 高層管理者 定期評(píng)審系統(tǒng) 確保系統(tǒng)適宜性/充分性/有效性 確保糾正預(yù)防措施所需的資源 發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步改進(jìn)的可能性和滿足系統(tǒng)變更的需求 質(zhì)量管理部門 制定書面程序 定期完成評(píng)估并匯報(bào)評(píng)審結(jié)果 對(duì)趨勢(shì)分析和需要額外資源或糾正預(yù)防措施的問(wèn)題進(jìn)行評(píng)估 重大問(wèn)題的及時(shí)上報(bào) 下一步整改措施的執(zhí)行 系統(tǒng)改進(jìn)的建議,69,管理評(píng)審,明確職責(zé) 相關(guān)部門 各級(jí)部門按照程序規(guī)定進(jìn)行定期評(píng)審 及時(shí)提供完整的質(zhì)量信息和數(shù)據(jù) 協(xié)助質(zhì)量管理部門完成評(píng)估、執(zhí)行整改措施 系統(tǒng)改進(jìn)的建議 重大問(wèn)題及時(shí)上報(bào) 根據(jù)企業(yè)的組織結(jié)構(gòu)對(duì)參加質(zhì)量管理體系評(píng)審的人員加以規(guī)定，包括：企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、物料管理部門負(fù)責(zé)人、工程部負(fù)責(zé)人等,70,管理評(píng)審,何時(shí)啟動(dòng)質(zhì)量管理體系管理評(píng)審程序： 有計(jì)劃的一定的時(shí)間間隔，如，一年。 出現(xiàn)新的法規(guī)、指南、質(zhì)量事件，可能會(huì)給質(zhì)量管理體系運(yùn)行帶來(lái)影響時(shí)。 外部環(huán)境發(fā)生重大變化，影響到公司經(jīng)營(yíng)策略和方針時(shí)。 產(chǎn)品所有權(quán)（包括專利保護(hù)期等）的變化時(shí)。 公司組織機(jī)構(gòu)、人員、生產(chǎn)結(jié)構(gòu)（如：生產(chǎn)品種的改變、增加新的生產(chǎn)車間、引進(jìn)或?qū)⒛尺^(guò)程委托等）發(fā)生重大變化，可能會(huì)影響到質(zhì)量管理體系有效運(yùn)行時(shí)。 發(fā)生嚴(yán)重的質(zhì)量事故、事件、投訴時(shí)。 新技術(shù)對(duì)質(zhì)量管理體系可能帶來(lái)影響時(shí)。,71,管理評(píng)審的內(nèi)容,偏差的調(diào)查及預(yù)防措施的實(shí)施情況 技術(shù)投訴的趨勢(shì)和假藥情況匯總 產(chǎn)品召回整改和預(yù)防措施的執(zhí)行情況 不合格批/返工/再加工生產(chǎn)批的匯總及根本原因調(diào)查和整改預(yù)防措施的執(zhí)行情況 驗(yàn)證主計(jì)劃的完成情況 定期產(chǎn)品質(zhì)量回顧完成情況及偏離趨勢(shì) 供應(yīng)商資格確認(rèn)的完成情況 官方、內(nèi)部和客戶GMP檢查，結(jié)果匯總及整改措施實(shí)施情況 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理運(yùn)用情況 培訓(xùn)計(jì)劃的完成及培訓(xùn)效果 操作規(guī)程的定期評(píng)審及執(zhí)行情況 質(zhì)量方針的適宜性及質(zhì)量體系目標(biāo)的完成情況,72,管理評(píng)審,管理評(píng)審的結(jié)果 質(zhì)量管理體系及有關(guān)過(guò)程有效性的改進(jìn)。 配置或重新分配資源、人員培訓(xùn)等。 修訂質(zhì)量方針、質(zhì)量目標(biāo)、程序等管理性文件。 以文件的形式，及時(shí)有效地將評(píng)審及相關(guān)活動(dòng)的結(jié)果與管理層溝通，包括向更高級(jí)別的管理層通報(bào)，確保改進(jìn)的有效執(zhí)行 相關(guān)評(píng)審活動(dòng)應(yīng)及時(shí)記錄存檔,73,五、質(zhì)量管理體系易被忽視的環(huán)節(jié),實(shí)驗(yàn)室OOS調(diào)查 樣品的取樣 留樣、穩(wěn)定性考察和持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃,74,實(shí)驗(yàn)室的OOS調(diào)查,實(shí)驗(yàn)室的現(xiàn)狀 沒(méi)有OOS記錄或記錄不完整 反復(fù)檢測(cè)直至達(dá)到預(yù)期結(jié)果 —加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)樣品的管理,75,實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)樣品的管理,建立檢驗(yàn)樣品的運(yùn)輸、接收、標(biāo)識(shí)、保護(hù)、存儲(chǔ)、分發(fā)、留樣和清理的程序，并有相應(yīng)記錄 檢驗(yàn)樣品應(yīng)有唯一標(biāo)識(shí)，確保整個(gè)流轉(zhuǎn)期間標(biāo)識(shí)的有效、一致。標(biāo)識(shí)應(yīng)包含檢驗(yàn)樣品的分發(fā)及在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)、外部的傳遞狀態(tài) 實(shí)驗(yàn)室接收檢驗(yàn)樣品時(shí)，應(yīng)記錄異常情況 實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有程序和適當(dāng)?shù)脑O(shè)施，避免檢驗(yàn)樣品在存儲(chǔ)、處置和準(zhǔn)備過(guò)程中發(fā)生變質(zhì)、丟失或損壞,76,取樣的要求,一、中藥材和中藥飲品 按照《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版一部附錄要求進(jìn)行取樣： 當(dāng) n 5件時(shí)， 逐件取樣； 當(dāng)5≤n≤99件時(shí)，隨機(jī)抽5件取樣； 當(dāng)100≤n≤1000件時(shí)，按5%比例隨機(jī)取樣； 當(dāng)超過(guò)1000件時(shí)，超過(guò)部分按1%比例增加取樣； 貴重藥材和飲片，不論包件多少均逐件取樣； 同一包件應(yīng)至少在2-3個(gè)不同部位分別取樣1份；包件大的應(yīng)從10CM以下深處不同部位分別取樣。 一般藥材和飲片抽取100-500g； 粉末狀藥材和飲片抽取25-50g； 貴重藥材和飲片抽取5-10g；,77,取樣的要求,二、原輔料、包裝材料 按進(jìn)貨件數(shù)隨機(jī)取樣，設(shè)總件數(shù)為N。不同批號(hào)分別取樣,相同批號(hào)不同時(shí)間到達(dá)也應(yīng)分別取樣。 當(dāng)n≤3時(shí)，逐件取樣； 當(dāng)3＜n≤300時(shí)，按√n +1 取樣； 當(dāng)n＞300時(shí)，按√n/2 + 1取樣。,78,取樣的要求,三、成品取樣 通常在外包裝工序取樣。 無(wú)菌檢查的取樣計(jì)劃根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果制定，樣品應(yīng)包括微生物污染風(fēng)險(xiǎn)最大的產(chǎn)品。 無(wú)菌灌裝產(chǎn)品的樣品必須包括最初、最終灌裝的產(chǎn)品以及灌裝過(guò)程中發(fā)生較大偏差后的產(chǎn)品； 最終滅菌產(chǎn)品應(yīng)從可能的滅菌冷點(diǎn)處取樣； 同一批產(chǎn)品經(jīng)多個(gè)滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，樣品應(yīng)從各個(gè)/次滅菌設(shè)備中抽??； 同一批產(chǎn)品經(jīng)多個(gè)凍干設(shè)備或同一凍干設(shè)備分次生產(chǎn)的，樣品應(yīng)從各個(gè)/次凍干設(shè)備中抽取。 抽樣量一般為檢驗(yàn)用量的3倍。將最終樣品等分成3份，分別供檢驗(yàn)、復(fù)核和留樣用。,79,取樣的要求,應(yīng)根據(jù)劑型及產(chǎn)品特性，制定詳細(xì)的取樣規(guī)程 以粉末狀物料為例： 了解所取物料特性，確定取樣環(huán)境及注意事項(xiàng) 準(zhǔn)備取樣器具。取樣器具的清潔、消毒 確認(rèn)到貨標(biāo)識(shí)，清點(diǎn)無(wú)異常情況貨物數(shù)量 根據(jù)物料性質(zhì)及數(shù)量，選擇合適的取樣計(jì)劃，確定取樣件數(shù)及取樣量,80,取樣要求,隨機(jī)取樣，將樣品轉(zhuǎn)移入貼有標(biāo)簽的取樣瓶中。取樣標(biāo)簽應(yīng)包括樣品名稱、批號(hào)、被取樣容器的編號(hào)（若已知的話）、取樣量、取樣目的、取樣日期，儲(chǔ)存條件，取樣人及取樣瓶的編號(hào) 密封取樣瓶 密封所取物料的包裝容器，并貼上“已取樣”標(biāo)簽。 及時(shí)將分析用樣品送實(shí)驗(yàn)室，留樣送留樣庫(kù)。送達(dá)過(guò)程應(yīng)采取必要防護(hù)措施保證樣品不變質(zhì)，不破損、不泄漏。報(bào)告分析員或檢查員取樣過(guò)程中的異?，F(xiàn)象,81,持續(xù)穩(wěn)定性考察,新版GMP 第十章 第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察 明確留樣、穩(wěn)定性考察和持續(xù)穩(wěn)定性考察的區(qū)別 留樣、穩(wěn)定性考察、持續(xù)穩(wěn)定性考察區(qū)別.doc,,82,新版GMP 認(rèn)證檢查,檢查的方式、方法 缺陷等級(jí)的評(píng)定 檢查結(jié)果的判定,83,檢查的方式、方法,基于風(fēng)險(xiǎn)的藥品GMP認(rèn)證檢查 根據(jù)產(chǎn)品特性和工藝復(fù)雜程度確定檢查重點(diǎn) 檢查方式、流程的改變,84,檢查方式,84,廠房設(shè)施與設(shè)備,物料,實(shí)驗(yàn)室控制,其它,85,檢查流程,85,86,檢查流程舉例,86,87,缺陷等級(jí),嚴(yán)重缺陷：可能導(dǎo)致潛在健康風(fēng)險(xiǎn)的缺陷；涉及假藥、欺詐或篡改產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的缺陷；存在多項(xiàng)主要缺陷，表明某一系統(tǒng)不能有效運(yùn)行的。通常會(huì)導(dǎo)致高風(fēng)險(xiǎn) 主要缺陷：與GMP要求有較大偏離的；質(zhì)量受權(quán)人未正常履職的；存在多項(xiàng)一般缺陷，表明某一系統(tǒng)不完善。有些中等風(fēng)險(xiǎn)的缺陷可能上升為高風(fēng)險(xiǎn)缺陷 一般缺陷：對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有直接影響，但偏離GMP要求的缺陷。有些低風(fēng)險(xiǎn)缺陷可能上升為中等風(fēng)險(xiǎn)缺陷,88,缺陷等級(jí)的評(píng)定,,,,,,,,,缺陷等級(jí),藥品類別,缺陷性質(zhì),缺陷出現(xiàn)次數(shù),89,缺陷等級(jí)----藥品分類,,藥品分類,高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品 治療窗窄產(chǎn)品； 高活性、高毒性、 高致敏性產(chǎn)品； 無(wú)菌產(chǎn)品； 生物制品； 生產(chǎn)工藝復(fù)雜產(chǎn)品,低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品 維生素類； 皮膚殺菌； 清潔產(chǎn)品； 生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單產(chǎn)品,,,90,缺陷等級(jí)----缺陷性質(zhì),蓄意造假為嚴(yán)重缺陷,誠(chéng)信缺失，一票否決,91,缺陷等級(jí)----缺陷性質(zhì),一般缺陷：謄寫記錄 主要缺陷：企業(yè)經(jīng)常抄寫記錄 嚴(yán)重缺陷：企業(yè)偽造記錄 嚴(yán)重缺陷：標(biāo)簽規(guī)格標(biāo)識(shí)錯(cuò)誤 一般缺陷：標(biāo)簽有錯(cuò)別字,92,缺陷等級(jí)----缺陷出現(xiàn)次數(shù),上次檢查缺陷未整改，缺陷等級(jí)上升,企業(yè)管理體系運(yùn)行較差,93,嚴(yán)重缺陷舉例,廠房 無(wú)空氣過(guò)濾系統(tǒng)以消除生產(chǎn)或包裝時(shí)容易產(chǎn)生的空氣污染。 有大范圍交叉污染，表明通風(fēng)系統(tǒng)普遍存在故障。 生產(chǎn)區(qū)或檢驗(yàn)區(qū)未與其它用于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的生產(chǎn)區(qū)有效分隔。 廠區(qū)衛(wèi)生狀況差，到處有生產(chǎn)殘留物積聚／有清潔不充分導(dǎo)致的異物。 蟲害嚴(yán)重。,94,嚴(yán)重缺陷舉例,質(zhì)量管理 質(zhì)量管理部門不是明確的獨(dú)立機(jī)構(gòu)，缺乏真正的決定權(quán)，有證據(jù)表明質(zhì)量管理部門的決定常被生產(chǎn)部門或管理層否決。 原輔料檢驗(yàn) 偽造或篡改分析結(jié)果。 成品檢驗(yàn) 批準(zhǔn)放行銷售前，未按照所適用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成對(duì)成品的檢驗(yàn)。 偽造或篡改檢驗(yàn)結(jié)果／偽造檢驗(yàn)報(bào)告。,95,主要缺陷舉例,廠房 未根據(jù)需要控制或監(jiān)測(cè)溫濕度（如未按標(biāo)示的要求貯存）。 生產(chǎn)區(qū)域空間太小，可能導(dǎo)致混淆。 未經(jīng)授權(quán)的人員可進(jìn)入物理和電子分隔的待驗(yàn)區(qū)域／物理分隔的待驗(yàn)區(qū)域無(wú)良好標(biāo)志，且／或未按規(guī)程使用。 原輔料取樣無(wú)獨(dú)立區(qū)域／沒(méi)有足夠的預(yù)防措施以防止原輔料取樣中的污染或交叉污染。 廠房雖然潔凈，但缺少書面的衛(wèi)生清潔規(guī)程。 無(wú)微生物／環(huán)境監(jiān)控的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），易受污染的非無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)未設(shè)糾偏限度。,96,主要缺陷舉例,設(shè)備 設(shè)備未在規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)運(yùn)行。 用于復(fù)雜生產(chǎn)工藝的設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求。 在線清潔（CIP）設(shè)備未經(jīng)驗(yàn)證。 未對(duì)存放的設(shè)備采取防止污染的措施。 設(shè)備不適用于生產(chǎn)：表面多孔且無(wú)法清潔／材質(zhì)有顆粒物脫落。 有證據(jù)表明產(chǎn)品已被設(shè)備上的異物（如潤(rùn)滑油、機(jī)油、鐵銹和顆粒）污染。 大罐、料斗或類似的生產(chǎn)設(shè)備沒(méi)有蓋子。 生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法（包括分析方法）未經(jīng)驗(yàn)證。 非專用設(shè)備用于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)，生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法未經(jīng)驗(yàn)證。,97,主要缺陷舉例,生產(chǎn)管理 生產(chǎn)處方由無(wú)資質(zhì)人員編寫／核對(duì)。 復(fù)雜生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證方案／報(bào)告內(nèi)容不完整（缺少評(píng)估/批準(zhǔn)）。 生產(chǎn)工藝規(guī)程上的主要變更未經(jīng)批準(zhǔn)／無(wú)書面記錄 生產(chǎn)中的偏差無(wú)書面記錄，且未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。 未對(duì)生產(chǎn)收率或物料平衡的偏差進(jìn)行調(diào)查。 SOP未包括生產(chǎn)不同產(chǎn)品之間的清場(chǎng)，且無(wú)書面記錄。 未定期檢查測(cè)量器具／無(wú)檢查記錄。,98,主要缺陷舉例,生產(chǎn)操作間和中間物料缺少適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)，易造成混淆。 不合格的物料和產(chǎn)品標(biāo)識(shí)／貯存不當(dāng)，可能引起混淆。 未經(jīng)質(zhì)量管理部門的批準(zhǔn)，生產(chǎn)人員即使用待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料。 待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料標(biāo)識(shí)不當(dāng)／不正確。 生產(chǎn)批量的變更未經(jīng)有資質(zhì)的人員準(zhǔn)備／審核。 盡管有文件記錄，但未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)即合并批號(hào)／SOP未涵蓋此內(nèi)容。 無(wú)包裝操作的書面規(guī)程。,99,主要缺陷舉例,生產(chǎn)／包裝批文件的內(nèi)容不準(zhǔn)確／不完整。 包裝過(guò)程中出現(xiàn)的異常情況未經(jīng)有資質(zhì)人員的調(diào)查。 打印批號(hào)、未打印批號(hào)的印刷包裝材料（包括儲(chǔ)存、發(fā)放、打印和銷毀）控制不嚴(yán)。 質(zhì)量管理 設(shè)施、人員和檢驗(yàn)儀器不完備。 無(wú)權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域。 無(wú)物料取樣、檢查和檢驗(yàn)的SOP或相關(guān)SOP未經(jīng)批準(zhǔn)。 產(chǎn)品未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)即可銷售。,100,主要缺陷舉例,未經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)即進(jìn)行重新加工／返工操作。 無(wú)投訴與退貨處理系統(tǒng)。 無(wú)變更控制系統(tǒng)。 檢驗(yàn)用實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)與現(xiàn)場(chǎng)控制（包括確認(rèn)、操作、校驗(yàn)和設(shè)備維護(hù)、標(biāo)準(zhǔn)品、各種溶液以及記錄保存）無(wú)法確保檢驗(yàn)結(jié)果和所作結(jié)論是準(zhǔn)確、精密和可靠的。 無(wú)藥品召回規(guī)程，且發(fā)貨操作的方式無(wú)法實(shí)施完全召回（無(wú)發(fā)貨記錄或未保存記錄）。 無(wú)自檢計(jì)劃或自檢計(jì)劃不完全／自檢記錄內(nèi)容不完整或未保存。,101,主要缺陷舉例,樣品 未保存成品留樣。 穩(wěn)定性 用于確定產(chǎn)品有效期的批次不足／穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)不全。 當(dāng)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)顯示產(chǎn)品未到有效期就不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，未采取措施。 無(wú)持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃。 生產(chǎn)（處方）／包裝材料的變更未做穩(wěn)定性考察。 檢驗(yàn)方法未經(jīng)驗(yàn)證。,102,一般缺陷舉例,生產(chǎn)管理 原輔料與產(chǎn)品處理的SOP內(nèi)容不完整。 未嚴(yán)格限制未經(jīng)授權(quán)人員進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域。 對(duì)接收物料的檢查不完全。 質(zhì)量管理 召回規(guī)程內(nèi)容不完整。 未進(jìn)行模擬召回。,103,一般缺陷舉例,文件記錄 產(chǎn)品的記錄/文件內(nèi)容不完整。 生產(chǎn)用建筑的平面圖和標(biāo)準(zhǔn)不完整。 記錄和憑證的保存時(shí)間不夠。 無(wú)組織機(jī)構(gòu)圖。 清潔記錄內(nèi)容不完整。 樣品 無(wú)原輔料樣品。 成品或原料藥樣品數(shù)量不足。 貯存條件不正確。,104,檢查結(jié)果的判定,藥品GMP認(rèn)證檢查結(jié)果分為“符合”、“不符合”和“整改后符合” 。 檢查結(jié)果的判定與相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)綜合考慮缺陷的性質(zhì)、嚴(yán)重程度以及所評(píng)估產(chǎn)品的類別。,105,檢查結(jié)果的判定,屬于下列情形之一的可判定檢查結(jié)果為“符合”： 1）只有一般缺陷； 2）有主要缺陷，但整改情況或計(jì)劃證明企業(yè)能夠采取必要的措施對(duì)缺陷進(jìn)行改正。必要時(shí)可根據(jù)情況對(duì)企業(yè)的整改進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)復(fù)核。,106,檢查結(jié)果的判定,屬于下列情形之一的可判定檢查結(jié)果為“不符合”： 1）有嚴(yán)重缺陷； 2）有多項(xiàng)主要缺陷，表明企業(yè)未能對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)全過(guò)程進(jìn)行有效控制； 3）重復(fù)出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)的主要缺陷，表明企業(yè)沒(méi)有整改，或沒(méi)有適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施防止此類缺陷再次發(fā)生。,107,檢查結(jié)果的判定,對(duì)于無(wú)嚴(yán)重缺陷，但有多項(xiàng)主要缺陷和一般缺陷的，企業(yè)整改并經(jīng)確認(rèn)后，給予通過(guò)檢查的，屬于“整改后符合”。,108,,,祝早日通過(guò)新版GMP檢查！,