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摘要：阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），是一種老年慢性進(jìn)展性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以認(rèn)知障礙為主要臨床表現(xiàn)。隨著社會(huì)老齡人口的增加、AD 發(fā)病率的增高，國(guó)際上對(duì)癡呆的研究也日益深入，現(xiàn)將AD的相關(guān)概念、發(fā)病機(jī)理、診斷及治療等進(jìn)展?fàn)顩r介紹如下。 關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病 發(fā)病機(jī)制 治療藥物 阿爾茨海默病( Alzheimer’s disease , AD ) , 是引起老年性癡呆( senile dementia)的最常見(jiàn)原因。1907 年由德國(guó)精神病學(xué)家和神經(jīng)解剖學(xué)家A lo is Alzheimer命名。此疾病常見(jiàn)于老年人, 是一種進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶能力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變性疾病?！九R床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化, 日常生活能力進(jìn)行性減退, 并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。多起病于老年期, 潛隱起病, 病程緩慢且不可逆, 臨床上以智能損害為主。主要病理特征為細(xì)胞外間隙b - 淀粉樣蛋白沉積所形成的老年斑，細(xì)胞內(nèi)異常磷酸化t a u 蛋白聚集形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)，以及神經(jīng)元突觸連接丟失?！? 目前, AD已成為引起人類死亡的第四大疾病, 嚴(yán)重影響老年人的身心健康與生命質(zhì)量。在易感人群中阿爾茨海默病可能產(chǎn)生諸多家庭社會(huì)問(wèn)題,所以早期研究、早期防控、對(duì)癥治療有著很大的意義。近年來(lái)隨著對(duì)老年人神經(jīng)生化、生理、藥理等方面研究的不斷深入, AD的發(fā)病機(jī)制研究及治療也不斷取得新進(jìn)展。 1 發(fā)病機(jī)制： AD的發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為有以下幾種: ①膽堿能假說(shuō); ②淀粉樣蛋白(Aβ)沉積; ③氧化應(yīng)激與自由基損害;④炎癥機(jī)制。其中淀粉樣蛋白(Aβ)沉積被認(rèn)為是比較重要的發(fā)病因素。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的滲入，對(duì)AD 的分子機(jī)制也有了進(jìn)一步深入的認(rèn)識(shí)。下面對(duì)目前比較公認(rèn)的AD 的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行概述。 1.1淀粉樣蛋白(Aβ)沉積 1.1.1 β- 淀粉樣蛋白（β-Amyloid，Aβ）是老年斑（senile plaques，SP）的主要成分，它的沉積可能是所有因素導(dǎo)致AD 的共同途徑。Aβ 的神經(jīng)毒性作用已經(jīng)被公認(rèn)是AD 形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素，其具體機(jī)制包括破壞細(xì)胞內(nèi)Ca+ 穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)自由基的生成，降低K+ 通道的功能，增加致炎細(xì)胞因子引起的炎癥反應(yīng)，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，增加腦內(nèi)興奮性氨基酸(主要是谷氨酸)的含量等。由Aβ誘發(fā)的慢性炎癥反應(yīng)是介導(dǎo)神經(jīng)元損傷的主要途徑，而老年斑周?chē)纳窠?jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及其分泌產(chǎn)物在這一機(jī)制中起主要作用。 可溶性A 寡聚體是AD 的病理基礎(chǔ)目前研究認(rèn)為既往所指的A 是由A 單體沉積而成，并無(wú)多大毒性，正常老年人腦內(nèi)也會(huì)存在，A 單體可在胰島素作用下排出細(xì)胞外，沉積為老年斑，將A 排出至胞外是細(xì)胞一種保護(hù)機(jī)制。老年斑是胞外存在的垃圾，而不是致病原因。AD 患者的A 由于基因、環(huán)境作用，A 單體的肽鏈結(jié)構(gòu)發(fā)生變化形成可溶性A 寡聚體，并聚集在軸突內(nèi)，影響突觸傳遞和突觸可塑性，激活小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合到膽堿能神經(jīng)元受體和胰島素受體或可能直接通過(guò)某種機(jī)制損傷線粒體功能。可溶性A 寡聚體是真正的神經(jīng)毒性物質(zhì)，是AD 的病理基礎(chǔ)。 1.1.2 T 形(tau) 微管聯(lián)合蛋白與神經(jīng)元纖維纏結(jié)(Neurofibrillar tangles，NFT)AD 的主要腦病理改變是NFT 和SP，且前者與AD 臨床癡呆癥狀呈相關(guān)關(guān)系。NFT 的主要成分是以成對(duì)雙螺旋絲樣結(jié)構(gòu)(paired helical filament，PHF) 形成聚集的異常磷酸化的tau 蛋白。當(dāng)tau 蛋白發(fā)生高度磷酸化、異常糖基化、異常糖化以及泛素蛋白化時(shí)，tau 蛋白失去對(duì)穩(wěn)定微管的束縛，神經(jīng)纖維退化，產(chǎn)生AD。tau 蛋白的病理變化出現(xiàn)在AD 的早期，大多數(shù)病人腦脊液中的tau蛋白升高，因此，量化測(cè)定腦脊液中的tau 蛋白可能成為AD 早期診斷的一項(xiàng)有用指標(biāo)。NFT的形成?? 神經(jīng)元纖維纏結(jié)主要與tau蛋白發(fā)生異常高度磷酸化有關(guān), 在病理情況下, 某些蛋白激酶活性增強(qiáng)或者某種磷酸酶活性減弱, 使AD 患者tau蛋白發(fā)生異常高度磷酸化, 自發(fā)凝聚成雙股螺旋絲( paired helical filaments, PHFs) , 導(dǎo)致NFTs形成, 同時(shí)微管的扭曲變性使其不能正常輸送營(yíng)養(yǎng)物質(zhì), 導(dǎo)致神經(jīng)元末端的樹(shù)突和軸突發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良性萎縮。 1.2膽堿能假說(shuō) 早在20世紀(jì)70年代初期, DEUTSCH 等就通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了膽堿能與記憶的形成和儲(chǔ)存有關(guān)。而1976~ 1977年的3個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中, 研究人員發(fā)現(xiàn)AD患者新皮質(zhì)和海馬中乙酰膽堿( Ach)合成酶即膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶( Ach l)的活性降低。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn), AD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的乙酰膽堿酯酶( Ach E )活性和Ach的合成與釋放及膽堿的攝取等多種膽堿能系統(tǒng)的功能均有缺陷。在形態(tài)學(xué)方面, 發(fā)現(xiàn)AD患者基底神經(jīng)核( NBM )神經(jīng)元有嚴(yán)重的缺失及變性改變( NBM正是膽堿能神經(jīng)元的主要分布區(qū)域)。1988 年 WH ITEHOU SE 等采用放射自顯影技術(shù)發(fā)現(xiàn)AD 患者大腦皮質(zhì)的煙堿型乙酰膽堿結(jié)合位點(diǎn)的數(shù)量顯著減少。患者腦內(nèi)基底核和前腦的膽堿能神經(jīng)最易受損，隨著疾病進(jìn)展，90%膽堿能神經(jīng)元都會(huì)被破壞，使腦內(nèi)乙酰膽堿(Ach)水平降低，降低程度與患者認(rèn)知能力降低呈顯著相關(guān)，提高腦內(nèi)Ach 水平，患者的記憶力、認(rèn)知力就能得到改善。 1.3 氧化應(yīng)激與自由基損害 氧化應(yīng)激是機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生自由基和氧化防御系統(tǒng)失衡所致，是與衰老相關(guān)的各種退化性疾病的重要病理生理基礎(chǔ)。需氧細(xì)胞代謝過(guò)程中產(chǎn)生的超氧自由基會(huì)對(duì)腦組織造成損害，促進(jìn)腦細(xì)胞的衰老和死亡。自由基還能損害細(xì)胞染色體，使第21 號(hào)染色體畸變而發(fā)生AD。另有研究認(rèn)為腦部的小膠質(zhì)細(xì)胞可與Aβ 聚集結(jié)合，并釋放出自由基吞噬并清除Aβ。正常情況下，只有少數(shù)Aβ 聚集，容易被吞噬清除，但在病態(tài)下小膠質(zhì)細(xì)胞很難清除眾多Aβ 聚結(jié)而成的淀粉樣蛋白（AP），雖然膠質(zhì)細(xì)胞仍會(huì)與之結(jié)合，且不斷釋放自由基企圖清除AP，但過(guò)量的自由基會(huì)對(duì)腦造成傷害，而且可能導(dǎo)致更多的Aβ 聚結(jié)，造成惡性循環(huán)。 1.4 炎癥機(jī)制 炎癥反應(yīng)在AD發(fā)生中的作用一直備受關(guān)注, AD 病人腦內(nèi)持續(xù)存在著慢性炎癥反應(yīng)并可能是其他病理特征形成和發(fā)展的誘因。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn), 長(zhǎng)期服用非甾體類抗炎藥( NSADs)的人群中, AD的發(fā)病率明顯降低。AD患者的炎性反應(yīng)可能是一種腦內(nèi)慢性炎癥, 因?yàn)锳D患者沒(méi)有急性炎癥特有的紅腫熱痛的癥狀, 但是卻在AD患者腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)了急性反應(yīng)蛋白及炎性細(xì)胞因子。免疫學(xué)研究發(fā)現(xiàn), 大量補(bǔ)體存在于AD的病灶內(nèi), 但正常血液循環(huán)中的補(bǔ)體并不能通過(guò)血腦屏障, 這說(shuō)明這些存在于病灶內(nèi)的補(bǔ)體可能來(lái)自于腦內(nèi)。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn), 注射了Aβ 相關(guān)肽的AD動(dòng)物模型可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生C3, 表明這些腦內(nèi)補(bǔ)體的來(lái)源主要是星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞?；罨哪z質(zhì)細(xì)胞可釋放多種細(xì)胞因子、補(bǔ)體及其激活物、趨化因子,如IL- 1、IL- 3、IL- 6、腫瘤壞死因子, 一氧化氮( NO)、單核細(xì)胞趨化蛋白等參與炎癥反應(yīng), 導(dǎo)致非特異性炎細(xì)胞浸潤(rùn), 產(chǎn)生慢性炎癥, 使神經(jīng)系統(tǒng)受損。這種神經(jīng)炎癥反應(yīng)是對(duì)于Aβ 沉積的一種正常免疫反應(yīng), 這對(duì)于Aβ的清除有重要作用。 2 治療藥物 2.1 Aβ 分泌酶抑制劑 老年斑是AD 的特征性病理變化，其核心成分是由Aβ在腦內(nèi)沉積所致。減少Aβ 的產(chǎn)生或者促進(jìn)其降解是AD治療的關(guān)鍵，這些已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到證明。這方面的治療措施大多處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，部分已進(jìn)入II 期和III 期臨床。包括：①β-分泌酶和γ-分泌酶抑制劑；②Aβ 聚集抑制劑和降解促進(jìn)劑；③免疫治療。 主要包括減少A 產(chǎn)生制劑，如β-分泌酶抑制劑（betas-secretase inhibitors）和γ-分泌酶抑制劑（gamma-secretase inhibitors）；增加A 降解藥物，如胰島素受體增敏劑（羅格列酮，Rosiglitazone）；降低A 寡聚體聚集、抑制A 沉積藥劑[如免疫治療藥物（immunotherapy，疫苗）和金屬鏊合物（metal-protein attenuating agents）]。 2.2 谷氨酸受體阻斷劑 谷氨酸能系統(tǒng)與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)，是除膽堿能系統(tǒng)外的又一AD 治療標(biāo)靶。動(dòng)物試驗(yàn)顯示，興奮谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)可導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性中毒死亡，形成類似AD 病理的老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。因此，阻斷谷氨酸受體對(duì)神經(jīng)元具有保護(hù)作用。鹽酸美金剛是一種中度親和性、非競(jìng)爭(zhēng)性的N- 甲基-D-天冬氨酸(NMDA) 受體拮抗劑，2003 年獲FDA 批準(zhǔn)上市。其可阻斷突觸間谷氨酸鹽水平升高引起的NMDA 受體的病理活性，但對(duì)生理活性無(wú)顯著影響，因此可防止由此導(dǎo)致的神經(jīng)元功能障礙，恢復(fù)生理水平下的谷氨酸能神經(jīng)元傳遞。另外，它還可直接激動(dòng)多巴胺受體，促進(jìn)多巴胺釋放。本品口服吸收良好，能自由通過(guò)血腦屏障，主要經(jīng)腎臟清除，不 會(huì)損害或誘導(dǎo)CYP 酶，藥物間相互作用小。需指出的是，美金剛至今仍是歐美獲準(zhǔn)治療包括中至重度AD 在內(nèi)的各種嚴(yán)重程度病例的兩個(gè)藥物之一( 另一藥物為多奈哌齊)，使用時(shí)由小劑量逐漸增加至治療劑量。 2.3 膽堿能抑制劑 中樞膽堿能系統(tǒng)與學(xué)習(xí)、記憶密切相關(guān)，乙酰膽堿是促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)遞質(zhì)。膽堿能神經(jīng)元的退化是造成癡呆的重要病理因素。擬膽堿藥的促認(rèn) 知作用主要通過(guò)三條途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)：通過(guò)給予乙酰膽堿前體直接增加可利用的乙酰膽堿濃度；通過(guò)膽堿脂酶抑制劑以阻斷乙酰膽堿降解，從而間接增加乙酰膽堿濃度；通過(guò)突觸后受體激動(dòng)劑激活突觸后膽堿能受體。由于第一條途徑的代表藥氯化膽堿和卵磷脂療效不理想，而第三條途徑的藥物尚在研發(fā)中，目前臨床應(yīng)用以膽堿脂酶抑制劑為主。 目前臨床上用于AD 治療的主要藥物有多奈哌齊(donepezil，Aricept)、卡巴拉汀(rivastigmine, Exelon) 、加蘭他敏(galantamine，Reminyl)和石杉?jí)AA。# 2.4 抗氧化性藥物 神經(jīng)細(xì)胞膜含有大量易被氧化的多聚不飽和脂肪酸。在衰老過(guò)程中，腦組織的物質(zhì)和能量代謝異常可產(chǎn)生大量自由基，從而損害線粒體、成為AD 發(fā)生的重要因素，抗氧化劑和自由基清除劑能保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受β-淀粉樣蛋白(Aβ) 的神經(jīng)毒性作用。 用于AD 治療的抗氧化劑主要有維生素E 和司來(lái)吉蘭。 2.5 抗炎藥物 鑒于AD 病人腦內(nèi)老年斑周?chē)行∧z質(zhì)增生，為炎性免疫反應(yīng)的改變，可能造成Aβ，該沉積及小膠質(zhì)活動(dòng)的產(chǎn)物可能具有神經(jīng)毒性，引起神經(jīng)細(xì)胞蛻變，出現(xiàn)癡呆的臨床癥狀。因此主張應(yīng)用非甾體類抗炎藥物(NSAID) ，如阿司匹林、吲哚美辛等。研究顯示，隨著非甾體抗炎藥使用年限的增加，患AD 的危險(xiǎn)性降低，減緩進(jìn)程，減輕認(rèn)知癥狀的嚴(yán)重性。 綜上，根據(jù)AD 的病因、發(fā)病機(jī)制和流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，目前存在多種治療策略，但其中許多藥物的療效都有待于大量臨床試驗(yàn)證實(shí)。雖然近幾年在AD 治療方面取得了一些進(jìn)展，但仍存在許多問(wèn)題亟待解決。尋找出有效的治療方案對(duì)于提高老年人生命質(zhì)量及減輕國(guó)家及家庭的負(fù)擔(dān)都有著重要意義。