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藥物制劑與項(xiàng)目實(shí)訓(xùn)教案 模塊十四 生物因素對(duì)藥劑有效性的影響 課時(shí) 2 適用崗位 經(jīng)皮吸收制劑生產(chǎn)崗位 教學(xué)要求 熟悉藥物通過生物膜的運(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)理 掌握藥物胃腸道吸收及影響因素 熟悉藥物的非胃腸道吸收 熟悉藥物的分布、代謝與排泄 教學(xué)重點(diǎn) 藥物的吸收，生物利用度 藥物動(dòng)力學(xué)，多劑量給藥 教學(xué)難點(diǎn) 藥物的吸收，生物利用度 藥物動(dòng)力學(xué)，多劑量給藥 教學(xué)方式 觀看圖片和視頻、課堂理論教學(xué)、分析討論 教學(xué)時(shí)間 年 月 日 適用班級(jí) 教學(xué)內(nèi)容： 第一節(jié)、 概述 ?生物藥劑學(xué)的概念 –研究藥物及其制劑在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等過程，闡明藥物的劑型因素、生物因素、與藥效間關(guān)系的一門科學(xué)。 ?研究內(nèi)容 –劑型因素與藥效的研究:研究藥物的理化性質(zhì)、制劑處方、制備工藝、貯存條件與藥效的關(guān)系。 –生物因素與藥效的研究：機(jī)體的生物因素 –體內(nèi)過程機(jī)理與藥效的研究：在體內(nèi)的吸收、分布、代謝等機(jī)理對(duì)藥效的影響。 第二節(jié) 藥物胃腸道的吸收 ?吸收是指藥物從給藥部位進(jìn)入人體液循環(huán)的過程 一、胃腸道吸收 ?吸收部位 胃、小腸、大腸、直腸；以小腸最為重要 ?由于藥物在消化道內(nèi)是透過上皮細(xì)胞而吸入循環(huán)系統(tǒng)，故上皮細(xì)胞膜的性質(zhì)決定藥物吸收的難易。 （一）、生物膜的結(jié)構(gòu) –生物膜主要由磷脂、蛋白質(zhì)、脂蛋白及少量多糖組成。 –生物膜的概念（液晶流動(dòng)鑲嵌模式） 即類脂雙分子層構(gòu)成，即具有磷酸結(jié)構(gòu)的親水頭部和脂肪酸結(jié)構(gòu)的疏水尾部構(gòu)成的。 （二）藥物通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理 1、被動(dòng)擴(kuò)散: 主要指脂溶性藥物由被動(dòng)擴(kuò)散透過生物膜，由高濃度區(qū)到達(dá)低濃度區(qū)不需要消耗能量 2、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)： 定義：一些機(jī)體所必須的物質(zhì)，如單糖、氨基酸等，是借助于載體的幫助，能從濃度濃度處往濃度高處逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。 載體量是有限的，在吸收部位，藥物達(dá)到某一臨界濃度時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)變成飽和，濃度再大也不能加快藥物的吸收速度；而不像被動(dòng)力擴(kuò)散，其吸收速度與濃度成正比，對(duì)主動(dòng)吸收的藥物可能存在某上最適劑量，超過此劑量不會(huì)有更高的治療效應(yīng)。這種轉(zhuǎn)動(dòng)需要消耗能量。 3、促進(jìn)擴(kuò)散：又稱中介轉(zhuǎn)運(yùn)或易化擴(kuò)散 v有相當(dāng)多的物質(zhì)，如一些非脂溶性物質(zhì)或親水性物質(zhì)借助于細(xì)胞膜上載體物質(zhì)的幫助，從高濃度向低濃度區(qū)擴(kuò)散，也不需要消耗能量。 v擴(kuò)散速度取決于膜兩側(cè)濃度差。與被動(dòng)擴(kuò)散的區(qū)別在于它借助于膜上載體的結(jié)合或釋放而擴(kuò)散的。 4、胞飲作用 ?由于膜具有一定的流動(dòng)性，細(xì)胞膜主動(dòng)變形，將某些物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外，此過程稱為膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；向內(nèi)攝取稱為入胞作用，向外釋放成為胞出作用，二者統(tǒng)稱為胞飲作用。 （三）胃腸道的結(jié)構(gòu)與藥物吸收 v胃腸道的組成及結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 胃內(nèi)壁有黏膜組成，膜上缺少絨毛。弱酸性藥物可在胃中被吸收。方式：被動(dòng)擴(kuò)散 v小腸黏膜表面有環(huán)狀皺壁，黏膜上有大量絨毛，因而有效吸收面積大，是藥物吸收的主要部位。方式：被動(dòng)擴(kuò)散為主，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) v大腸黏膜有皺壁但無絨毛，有效吸收面積較小腸小，是直腸給藥的良好部位。方式：被動(dòng)擴(kuò)散為主，兼有飽飲和吞噬作用 二、影響藥物胃腸道吸收的因素 （一）生理因素的影響 藥物口服后通過胃腸道時(shí)，其不同表面特性的解剖區(qū)域會(huì)影響藥物的吸收速率。胃腸道組成有三大部分：胃、小腸及大腸。 1、胃腸道pH的影響 胃 1~3；十二指腸 4~5；空腸和回腸 6~7；大腸 7~8 藥物口服后首先接觸的是胃，胃的表面積有限，pH值變化很大，當(dāng)胃液分泌入胃腸腔受到稀釋與食物的影響后，其pH即改變?yōu)?-3。一般空腹時(shí)可降低pH1.2-1.8，食后，正常人的胃內(nèi)容物可上升到pH3-5。 2、胃排空速率對(duì)吸收的影響 –胃排空：指胃內(nèi)容物經(jīng)幽門向小腸排出 –胃排空速率：單位時(shí)間胃內(nèi)容物的排出量 –影響胃排空速率的因素： 在胃腸中幾乎不吸收而在腸內(nèi)吸收的藥物，其療效的出現(xiàn)決定于藥物離開胃進(jìn)入十二指腸的速率，需要立即止痛的藥物如何待因，延遲胃的排空將延遲鎮(zhèn)痛作用的開始。 3、食物對(duì)吸收的影響 –食物可減慢胃排空，延遲固體制劑的崩解與溶出，妨礙藥物向胃腸壁擴(kuò)散 –食物中的脂肪可促進(jìn)膽汁分泌 4.循環(huán)系統(tǒng)對(duì)吸收的影響 血流速率下降使吸收部位運(yùn)走藥物的能力下降；從而降低了膜兩側(cè)的濃度梯度，所以藥物吸收減慢。 –血流量可影響胃的吸收速度，對(duì)小腸影響不明顯，因?yàn)樾∧c內(nèi)血流豐富，故血流量的少量增減對(duì)吸收速度影響不大。 5、胃分泌物的影響 胃腸道表面存在大量黏蛋白，可增加藥物吸附和保護(hù)胃黏膜表面不受胃酸或蛋白水解酶的損傷。 另外還存在不流動(dòng)水層，對(duì)藥物吸收有促進(jìn)作用，如膽汁中膽酸鹽對(duì)難溶藥物有增溶作用，促進(jìn)吸收。 6、胃腸道蠕動(dòng)對(duì)吸收的影響 胃蠕動(dòng)，將藥物與食物充分混合，與胃黏膜接觸； 腸蠕動(dòng)，藥物與腸液充分混合溶解，增加藥物與吸收黏膜的接觸，有利于藥物的吸收 （二）影響藥物在胃腸道吸收的劑型因素 1.藥物的解離度、脂溶性的影響 前面已講過消化道上皮細(xì)胞膜具有脂質(zhì)膜的特性，只允許脂溶性非離子性的有機(jī)弱酸和有機(jī)堿透過而被吸收吸收。 非離子型與離子型的比例與環(huán)境pH直接相關(guān)。在接近中性的體液中，pKa?3的酸性藥物和pKa?9的堿性藥物絕大多數(shù)以離子型存在；而pKa?3的酸性藥物和pKa?9的堿性藥物絕大部分以非離子型存在。同時(shí)，吸收速率又與油/水分配系數(shù)有關(guān)。是指藥物在有機(jī)溶劑和水中達(dá)到溶解平衡時(shí)的濃度之比。一般是脂溶性愈強(qiáng)吸收愈好，這種關(guān)系稱為pH—分配學(xué)說。 pH—分配學(xué)說：指已溶解的有機(jī)弱酸、弱堿類藥物的吸收速度，取決于藥物吸收部位的pH條件下，分子型數(shù)目的多少以及脂溶性程度。 2、藥物的溶出速度對(duì)吸收的影響 藥物以片劑、膠囊劑、顆粒劑或混懸劑口服，或用植入片或混懸劑肌注，其吸收過程為：固體藥物→崩解→溶解→生物膜→吸收。 影響溶出速度的因素 1）粒徑：越小，表面積越大，溶出愈快。 2）溶解度 3）降低介質(zhì)黏度或升高溫度，有利于藥物的溶出。 3.粒度對(duì)藥物溶出速度的影響 難溶或溶解緩慢藥物的粒徑是影響吸收的重要因素。 4.多晶型對(duì)藥物溶出速度的影響 化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，可因結(jié)晶條件不同而得到不同的晶型這種現(xiàn)象稱為多晶型。 有機(jī)化合物的多晶型現(xiàn)象極為普遍。例如38種巴比妥藥物中有63%有多晶型；48種甾體化合物有67%有多晶型。 （三）.藥物穩(wěn)定性的影響 –大多藥物在胃腸道中不穩(wěn)定，一是由于受pH值的影響，致使藥物分解；二是由于藥物不能耐受胃腸道中各種酶，出現(xiàn)酶解而使之失活。 –改變給藥途徑，比如利用包衣技術(shù)能防止某些胃中不穩(wěn)定藥物的降解和失效，利于小腸吸收；或者制成藥物衍生物或前體藥物等 （四）藥物的具體劑型因素的影響 常用口服劑型吸收順序：水溶液劑>混懸劑>散劑>膠囊劑>片劑>包衣片劑 第三節(jié)、藥物胃腸道外的吸收 一、注射部位吸收 （1）靜脈注射給藥：靜脈注射一般可視為完全吸收，藥物和利用度為100%。 （2）肌肉注射給藥：不如靜脈較快的達(dá)到最高血壓濃度，多數(shù)藥物肌注治療比較確實(shí)，但不是所有的藥物通過肌注都能達(dá)到的較高的血液濃度。 （3）皮下注射給藥：皮下組織內(nèi)的血流速度低于肌肉組織，故吸收也比肌肉慢，但也有例外，如胰島素，皮下注射還存在注射容量及刺激性等問題。 影響注射吸收的劑型因素 （1）藥理的理化性質(zhì)；如親水親油平衡，脂溶性藥物擴(kuò)散慢，親水性藥物對(duì)血管上皮組織透過比較慢； （2）溶媒和附加劑。 （3）注射部位血流速度對(duì)吸收影響較大 （4）注射劑中藥物釋放是吸收的限速因素 二、口腔黏膜吸收 –頰黏膜吸收和舌下黏膜吸收 –口腔粘膜上皮細(xì)胞膜也由脂質(zhì)體構(gòu)成，故能充許脂溶性藥物通過，其吸收屬于被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)制，與分配系數(shù)很有關(guān)系。 –口腔給藥法可將舌下片放于舌下，也有將口腔片置于面頰與齒之間，這些片劑中的藥物被唾液溶解后，通過口腔粘膜吸收，對(duì)于胃酸中滅活或首過作用大不宜口服的藥物，應(yīng)考慮從口腔吸收。 –如硝酸甘油是一種酯，因?yàn)榭诜竽芩猓硪环矫嬉惨蛳跛岣视椭苄院?，口腔吸收的速度快，能迅速秦效解除心絞痛，故以口腔給藥最為適宜。 三、肺部吸收 –速效、無首過效應(yīng) –主要是被動(dòng)擴(kuò)散 –將藥物分散成微粒（液體或固體）吸入呼吸系統(tǒng)進(jìn)行治療的方法稱為吸入療法。吸入治療主要起局部作用，但藥物經(jīng)肺吸收后也能起全身吸收作用，吸入劑型中應(yīng)用最多的是氣霧劑，為一速效制劑。 四、直腸吸收 （1）脂溶性與解離度 直腸粘膜是類脂膜，藥物在直腸中的吸收也是通過類脂膜與微孔途徑吸收，藥物從直腸的消失符合一級(jí)速度式，故直腸吸收也屬被動(dòng)擴(kuò)散。 直腸粘膜的pH值對(duì)藥物的吸收速度起重要作用，但一般直腸液的pH約為7.4，且沒有緩沖能力，故藥物進(jìn)入直腸后的pH值變到能增加未解離藥物所占的比例量，就極其可能其增加藥物的吸收。 （2）藥物的溶解度與粒徑 藥物的溶解度對(duì)直腸的吸收有一定影響，溶解度小的藥物，因直腸中的分泌量較少，藥物溶解量少，吸收也少，藥物水溶性較大時(shí)，吸收也增加。藥物的基質(zhì)中不溶而呈混懸分散狀態(tài)時(shí)，其離子大小能影響吸收。 （3）栓劑基質(zhì)的影響：栓劑給藥后，首先藥物從栓劑擴(kuò)散面的基質(zhì)中釋放出來，分散或溶解到周圍的水性體液中，方能被粘膜吸收而產(chǎn)生療效，用作全身治療的栓劑，要求藥物從基質(zhì)中迅速釋放出來，而基質(zhì)對(duì)藥物釋放有一定影響。 栓劑中藥物吸收的限速過程是基質(zhì)中藥物釋放到水性體液這一步。 所以藥物從基質(zhì)中釋放的快，可產(chǎn)生較快而強(qiáng)烈的作用，反之則作用緩慢而持久。由于基質(zhì)種類和性質(zhì)的不同，釋放藥物的速度和對(duì)藥物影響的機(jī)理亦不同。 五、鼻黏膜吸收 鼻黏膜上覆蓋著一層黏液，pH值為5.5-6.5。當(dāng)受到外來刺激時(shí)鼻腔表面的纖毛以5-6mm/min的速度帶動(dòng)分泌液等向咽部運(yùn)動(dòng)，所以滴入的溶液或微粒在鼻腔只能停留20-30min。吸收機(jī)制:被動(dòng)擴(kuò)散。 六、陰道黏膜吸收 黏膜表面存在許多微小隆起，有利于藥物的吸收。吸收機(jī)制為被動(dòng)擴(kuò)散的脂質(zhì)通道和含水的微孔通道。 第四節(jié)、藥物體外的溶出、釋放實(shí)驗(yàn) 溶出度和釋放度概念 一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康? 1）通過藥物的體外溶出、釋放實(shí)驗(yàn)可以研究不同晶型、顆粒大小的藥物與溶出、釋放的關(guān)系 2）比較藥物的各種酯類、鹽類以及同一藥物的不同劑型的溶出性質(zhì)。 3）研究制劑中輔料、工藝對(duì)藥物溶出、釋放的影響。 4）用體外溶出和釋放試驗(yàn)結(jié)果作為制劑產(chǎn)品體內(nèi)生物利用度特性的指示 二、實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ? （一）零級(jí)釋藥模型 積累溶出、釋藥量、與時(shí)間的關(guān)系符合零級(jí)速率方程： Mt/M∞=Kt Mt 為t時(shí)間積累溶出釋藥量；M∞為藥物的最大溶出、釋藥量；K為溶出釋放速度常數(shù)，大小反映藥物溶出、釋放的快慢； Mt/M∞為某一時(shí)刻積累溶出釋藥百分率F（t）。 （二）一級(jí)釋藥模型 積累溶出、釋藥量、與時(shí)間的關(guān)系符合一級(jí)速率方程 Ln（ M∞-Mt）=lnM∞ -kt （三）Higuchi模型 Mt/M∞=Kt 1/2 （四）Weibull分布模型 F（t）= 1-e（t-t0/β ）α 當(dāng)t大于t0 0 當(dāng)t小于等于t0 三、體內(nèi)外的相關(guān)性 第五節(jié)、藥物的分布、代謝和排泄 一、藥物的分布 藥物的體內(nèi)分布是指藥物經(jīng)吸收進(jìn)入血液，通過血液和各組織間的屏障，轉(zhuǎn)運(yùn)至各組織的現(xiàn)象。 （一）體內(nèi)分布與藥效 藥物向組織的轉(zhuǎn)運(yùn)，不僅對(duì)發(fā)揮療效，而且對(duì)用藥的安全（如藥物是否蓄積在組織中）均起重要作用。如藥物分布的主要器官和組織正是藥物作用的部位，則藥物分布與藥效之間有密切聯(lián)系；若藥物分布于非作用部位，則與藥物在體內(nèi)的積累和毒性有密切聯(lián)系。 （二）表觀分布容積 普通成人，水份約占體重的58%，其中血漿只占體重的5%左右（故血漿只相當(dāng)于體內(nèi)水分的1/3），組織間液約占體重的13%以及細(xì)胞內(nèi)液約占體重的41%。 因此，60kg體重的成人約有總體液36L，其中血漿約2.5L，組織間液約8L（故細(xì)胞外液約為10.5L），細(xì)胞內(nèi)液約25L。為了使藥物的血中濃度具有意義，必須有一個(gè)血藥濃度與體內(nèi)總藥量的關(guān)系式，在 這關(guān)系式中要引進(jìn)表現(xiàn)分布容積（Vd）這一概念。 概念 表觀分布容積（Vd）指體內(nèi)藥物分布平衡以后，體內(nèi)藥量與血藥濃度之間相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)。即體內(nèi)藥物量按血中同樣濃度溶解時(shí)所需的體液總?cè)莘e。 表觀分布容積是藥物的一種特性，不是體內(nèi)含藥的真實(shí)容積，而是藥物充分均勻分布的假設(shè)前提下，體內(nèi)全部藥物按血中同樣濃度溶解時(shí)所需的體液總?cè)莘e。 若血液內(nèi)的藥物量為D，并設(shè)血漿與組織間達(dá)到平衡后血漿中濃度為Co，則Vd=D/Co（單位：升）。 若藥物靜脈注射后立即達(dá)到分布平衡，則在開初時(shí)體內(nèi)藥物量基本上等于靜脈注射劑量Xo，此時(shí)若測得血藥濃度為Cod Vd=Xo/Cod D=VdCod 上式表明，當(dāng)一個(gè)藥物的Vd值求得（或可從有關(guān)書刊中查得）后，只要測出血藥濃度，即可算出用藥后任何時(shí)間內(nèi)的體內(nèi)藥物總量。 （三）影響藥物分布的因素 1．體內(nèi)循環(huán)：進(jìn)入血液循環(huán)的藥物須隨血流轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)不同的組織器官中，在血流量豐富的組織器官中，藥物的分布就迅速而且數(shù)量多。 2．血管透過性與藥物的油水分配系數(shù)： 藥物通過細(xì)胞膜進(jìn)入組織細(xì)胞。方式：以被動(dòng)擴(kuò)散方式。符合pH分配學(xué)說，受藥物的pKa和油/水分配系數(shù)的影響。 3．藥物與血漿蛋白的結(jié)合能力 （四）淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn) 血液循環(huán)與淋巴循環(huán)構(gòu)成體循環(huán)，由于血液流速比淋巴流速快200-500倍，故藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)主要由血液承擔(dān)，但是藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)，在某種意義上說同樣是很重要的：①某些特定物質(zhì)（如蛋白質(zhì)、脂肪等大分子物質(zhì)）的轉(zhuǎn)運(yùn)必須依賴淋巴管的轉(zhuǎn)運(yùn)；②淋巴循環(huán)為給藥后不通過肝臟的轉(zhuǎn)途徑之一，從而避免受肝臟的肛謝破壞，故有其重要性；③當(dāng)傳染病、炎癥、癌轉(zhuǎn)移等使淋巴系統(tǒng)或其外圍產(chǎn)生病灶時(shí)，必須讓藥物向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)。透過血管的小分子通常也容易轉(zhuǎn)運(yùn)至淋巴和組織細(xì)胞中，位于組織間隙的大分子，雖難于進(jìn)入血管，但易進(jìn)入淋巴系統(tǒng)。 1．從血液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)：血管內(nèi)給藥藥物經(jīng)組織間隙擴(kuò)散進(jìn)入淋巴毛細(xì)管；在淋巴管內(nèi)給藥，藥物分別向血管和淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)；消化道、皮膚給藥是透過給藥部位的上皮細(xì)胞后分別進(jìn)入血液和淋巴系統(tǒng) 2．從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)：肌肉注射、皮下注射時(shí)，藥物有毛細(xì)管和淋巴毛細(xì)管轉(zhuǎn)運(yùn)兩種途徑；具體什么途徑由藥物的性質(zhì)特別是相對(duì)分子量的大小以及管壁的通透性決定。 3．從消化管向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn) 各種管腔和皮膚給藥時(shí)，藥物需經(jīng)黏膜上皮細(xì)胞或扁平上皮細(xì)胞及角質(zhì)層等屏障后，續(xù)而進(jìn)入組織間隙，在進(jìn)入到血液系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)。 （五）血腦屏障 許多注射給藥后，可迅速進(jìn)入全身各個(gè)組織器官，卻常常因血腦屏障難以向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。但一些麻醉劑可以穿過屏障進(jìn)入腦內(nèi)，機(jī)制：以擴(kuò)散為主。 （六）胎盤屏障 胎盤絨毛組織與子宮血竇間的屏障成為胎盤屏障。機(jī)制：多數(shù)屬于被動(dòng)擴(kuò)散方式。 二、藥物的代謝 （一）藥物代謝與藥效 藥物體內(nèi)的代謝改變了藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，影響體內(nèi)藥理活性成分的濃度和持續(xù)時(shí)間。 大多數(shù)藥物經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的代謝物，有些藥物在體內(nèi)不起變化而以原型從體內(nèi)排出。 （三）肝臟的首過效應(yīng) 從胃、小腸和大腸吸收的藥物都經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟。肝臟豐富的酶系統(tǒng)對(duì)經(jīng)過的藥物具有強(qiáng)烈的代謝作用，可使某些藥物進(jìn)入大循環(huán)前就受到較大的損失，這種作用就叫肝臟的首過效應(yīng)。 （四）藥物代謝反應(yīng)類型 藥物代謝常分二個(gè)階段進(jìn)行。第一階段通常是氧化、還原和水解反應(yīng)；第二階段是結(jié)合反應(yīng)。但要結(jié)合，分子內(nèi)必須具有能與結(jié)合物質(zhì)起反應(yīng)的陰離子基團(tuán)。許多藥物原來不具有這些基團(tuán)，第一階段的反應(yīng)即在于暴露或引進(jìn)這些基團(tuán)如—OH，-COOH或—NH2等。各種藥物的代謝方式不同，有的只需要經(jīng)受一種類型的化學(xué)變化，多數(shù)藥物要經(jīng)受二個(gè)階段的反應(yīng)。 總之不論是經(jīng)過一個(gè)階段或二個(gè)階段的反應(yīng)，其目的是使該化合物轉(zhuǎn)變成更易溶解于水的形式更易為腎臟排泄。 （五）藥物的誘導(dǎo)與抑制 當(dāng)機(jī)體長時(shí)間用藥時(shí)，藥酶的活性增加，使自身的代謝加快，產(chǎn)生耐受性，并且使其他依賴藥酶消除的藥物藥效降低，作用時(shí)間短，停藥后可恢復(fù)。這種作用稱為酶誘導(dǎo)作用。 （六）影響藥物代謝的因素 1．給藥途徑與給藥劑量對(duì)代謝的影響； 2．酶促及酶抑作用； 3．影響藥物代謝的生理因素：①性別；②年齡；③個(gè)體；④疾病；⑤飲食。 三、藥物的排泄 體內(nèi)藥物以原形或代謝物的形式通過排泄器官排出體外的過程，稱為藥物的排泄。途徑有腎排泄、膽汁排泄以及唾液、乳汁和呼吸道排泄等 （一）腎臟排泄 1、腎的生理腎臟的生理作用主要有以下方面： 1）排泄含氮的代謝產(chǎn)物 腎臟能將血液中的蛋白質(zhì)代謝廢物不斷清除，使血漿中的非蛋白氮（含尿素、尿酸、肌酸、甩酸酐、氨等）的含量有一相對(duì)的穩(wěn)定水平。當(dāng)腎功能減退進(jìn)，隨尿排出的非蛋白氨減少，血中蓄積就增多，因此，測定血漿中非蛋白氨的含量可作為腎功能的一種指標(biāo)。 2）調(diào)節(jié)體內(nèi)水分及平衡滲透壓 腎臟能適應(yīng)人體進(jìn)食、飲水和代謝產(chǎn)生的水的變化，以及由皮膚、胃腸管、呼吸道排出水分的變化，而推出不同濃度和不同量的尿液，以維持體內(nèi)水分及滲透壓的平衡。 3）調(diào)節(jié)酸堿平衡 腎臟能根據(jù)體內(nèi)酸堿平衡的情況，而控制酸性物和堿性物排出的比例。當(dāng)酸性物或堿性物任何一種在血液中增多時(shí)，就會(huì)通過腎臟把多余部分排出去以調(diào)節(jié)和維持體內(nèi)的酸堿平衡。 2、藥物的腎排泄機(jī)制 機(jī)體對(duì)藥物并沒有特殊的排泄機(jī)制，其機(jī)制與排泄一般的機(jī)體成分或新陳代謝產(chǎn)物的機(jī)制是相同的。 腎臟的排泄是腎單位的濾過、重吸收和分泌的綜合結(jié)果，即腎排泄率=濾過率+分泌率-重吸收率 腎小球的濾過：藥物以膜孔擴(kuò)散方式濾過，濾過率較高 腎小管的分泌：分泌有機(jī)酸類如磺酸類、青霉素類等等，屬于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程。 腎小管的重吸收：按被動(dòng)擴(kuò)散的方式進(jìn)行，符合pH分配學(xué)說。 3、影響腎排泄的因素 1）藥物的血漿蛋白結(jié)合：藥物與血漿蛋白結(jié)合率高，則腎排泄率下降。 2）尿液pH值的影響：弱酸和弱堿性藥物的解離度隨尿液pH值而變化，從而影響重吸收 3）合并用藥：產(chǎn)生競爭性抑制作用使腎小管分泌下降。 4）藥物代謝的影響：代謝后藥物的水溶新年感增加，導(dǎo)致腎小管的重吸收下降。有利于腎臟排出。 （二）膽汁排泄 某些藥物或代謝物經(jīng)膽汁進(jìn)入十二指腸，然后在小腸重吸收返回肝臟，形成肝臟循環(huán)。最后以葡萄糖醛酸結(jié)合物的形式從膽汁中排除。 （三）其他途徑排泄 唾液、汗腺、眼淚、呼出氣和腸道排泄等等途徑。